楊盟盟綜述 王岳恒審校

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病(Coronary Heart Disease，CHD)，心絞痛是其最常見的臨床癥狀，許多患者有胸痛，但缺少冠狀動(dòng)脈狹窄的證據(jù)[1,2]，并且有許多冠狀動(dòng)脈狹窄的患者在血管再通之后出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象，治療效果差，心功能惡化等情況，越來越多的研究表明這些情況與冠脈微循環(huán)功能障礙(Coronary Microvascular Dysfunction, CMD)有關(guān)[3-5]。CMD是在不伴有梗阻性冠狀動(dòng)脈疾病的情況下患者心電圖出現(xiàn)心肌缺血的改變和心絞痛癥狀的一種臨床綜合征[6]。冠脈微循環(huán)是營(yíng)養(yǎng)心肌十分重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，由于大部分冠脈微循環(huán)的直徑小于500μm，目前任何影像學(xué)的檢查技術(shù)可分辨的最小直徑均大于冠脈微循環(huán)的直徑，所以冠脈微循環(huán)的評(píng)估依賴于通過心肌功能評(píng)估或侵入性檢測(cè)手段進(jìn)行評(píng)估[7]。臨床中冠脈微循環(huán)主要以功能性檢測(cè)為主，通過冠脈血流和心肌灌注評(píng)估技術(shù)兩種手段反映CMD，本文主要從這兩類評(píng)估技術(shù)進(jìn)行闡述。

1 冠脈微循環(huán)解剖

冠脈系統(tǒng)按其直徑及功能分為三個(gè)部分，直徑大于500μm的心表大動(dòng)脈，直徑100-500μm的前小動(dòng)脈及小于100μm的小動(dòng)脈。正常情況下，冠脈微循環(huán)阻力來自負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)小動(dòng)脈灌注壓的前小動(dòng)脈和負(fù)責(zé)維持、控制微循環(huán)血流的小動(dòng)脈，其中小動(dòng)脈受心肌代謝產(chǎn)物影響較大，心表大動(dòng)脈對(duì)冠脈循環(huán)阻力影響較小[8]。因此前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈在調(diào)節(jié)心肌血流及維持心肌氧供方面發(fā)揮著十分重要的作用。

2 冠脈微循環(huán)評(píng)價(jià)方法

2.1 評(píng)價(jià)冠脈血流

冠脈血流的流速、流量、壓力及灌注時(shí)間等血流參數(shù)出現(xiàn)異常是反映存在冠脈血液循環(huán)障礙的直接證據(jù)，但受到檢測(cè)技術(shù)的限制，只有在冠脈血流參數(shù)出現(xiàn)異常同時(shí)冠脈心表大血管正常的情況下才能初步考慮存在冠脈微循環(huán)障礙[9,10]，缺乏診斷冠脈微循環(huán)障礙的直接證據(jù)。

2.1.1 冠狀動(dòng)脈造影：1958年Sones利用特制的造影導(dǎo)管，成功進(jìn)行了選擇性冠脈造影，開創(chuàng)了冠狀動(dòng)脈造影診斷缺血性心肌病的先河。冠狀動(dòng)脈造影是利用造影劑增強(qiáng)血管在造影設(shè)備上的顯像，使血管與其它組織加以區(qū)別，達(dá)到觀測(cè)血管及血流量情況的目的。部分胸痛的患者冠狀動(dòng)脈造影顯示心表大血管無狹窄，但出現(xiàn)造影劑填充緩慢，提示可能存在CMD[11,12]。TIMI血流分級(jí)(Thrombolysis in Myocardial Infarction Flow Grade，TIMI-FG)是冠狀動(dòng)脈造影期間評(píng)價(jià)心肌血流灌注的指標(biāo)。共分為四級(jí)，0級(jí)：血管閉塞遠(yuǎn)端無前向血流；1級(jí)：造影劑部分通過閉塞部位，但不能充盈遠(yuǎn)端血管；2級(jí)：造影劑可完全充盈冠脈遠(yuǎn)端，但造影劑充盈及清除的速度較正常冠脈延緩；3級(jí)：造影劑完全、迅速充盈遠(yuǎn)端血管并迅速清除。血流TIMI記幀值(TIMI Frame Count，TIMI-FC)是利用造影設(shè)備測(cè)量造影劑流經(jīng)單位血管的幀數(shù)的定量指標(biāo)。從造影劑開始接觸到血管壁兩側(cè)開始計(jì)幀至造影劑充盈到遠(yuǎn)端分支血管，與TIMI血流分級(jí)相比，TIMI--FC客觀性及重復(fù)性較好[13]。長(zhǎng)久以來，冠狀動(dòng)脈造影作為診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其主要作用是發(fā)現(xiàn)心表大動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)改變，間接診斷微循環(huán)障礙，價(jià)值有限。

2.1.2 冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒超聲(Intracoronary Doppler Ultrasound，ICDU)：ICDU是利用安裝在導(dǎo)絲或?qū)Ч芗舛说亩嗥绽仗筋^在冠狀動(dòng)脈內(nèi)探測(cè)血流速度的技術(shù)。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(Coronary Flow Reserve，CFR)指冠狀動(dòng)脈最大舒張狀態(tài)下(通常是靜脈內(nèi)給予血管擴(kuò)張劑)與靜息狀態(tài)下的心肌血流量比值，利用ICDU可以測(cè)得冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備，當(dāng)無明顯心表大血管狹窄同時(shí)比值小于正常值2.0-2.5，認(rèn)為存在冠脈微循環(huán)功能障礙[14,15]。心表大血管狹窄的評(píng)價(jià)可利用冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲顯像(IVUS)。冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒超聲還可以通過測(cè)量平均峰值流速(APV)、 舒張收縮流速比值、平均動(dòng)脈壓/冠脈血流(MAP/CBF)、舒張期冠狀動(dòng)脈血流減速時(shí)間等指標(biāo)評(píng)價(jià)冠脈微循環(huán)功能[16]。ICDU為有創(chuàng)性檢查，且價(jià)格昂貴，在臨床的應(yīng)用中受到限制。

2.1.3 冠脈微循環(huán)阻力指數(shù)(Index of Microcirculatory Resistance，IMR)：IMR是2003年Feaaron等[17]提出評(píng)價(jià)冠脈微循環(huán)的新指標(biāo)。IMR通過冠脈微循環(huán)壓力乘以充血平均傳導(dǎo)時(shí)間來計(jì)算。通過心導(dǎo)管測(cè)得冠脈微循環(huán)壓力，熱稀釋法測(cè)得充血平均傳導(dǎo)時(shí)間，傳導(dǎo)時(shí)間與血流量的絕對(duì)大小相關(guān)，不受冠狀動(dòng)脈大血管狹窄的影響。Fearon和Aarnoudse 等在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，證明了冠脈微循環(huán)阻力指數(shù)與真實(shí)微循環(huán)阻力(True Microcirculatory Resistance，TMR)有極好的關(guān)聯(lián)性( R2= 0. 94)[17-19]。IMR排除了心外膜冠脈狹窄程度的影響，但其操作的侵入性仍限制了IMR在臨床中的使用。

2.1.4 經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖/經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖：超聲心動(dòng)圖是利用超聲波在不同聲阻抗組織界面的反射波來成像的技術(shù)，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖是一種無創(chuàng)、方便、實(shí)時(shí)的檢查方法，同樣可以觀察冠脈血流的情況，估測(cè)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備[20]，但僅限于測(cè)定左前降支近端，同時(shí)受限于患者透聲條件和心臟搏動(dòng)對(duì)圖像質(zhì)量的影響，該技術(shù)在評(píng)價(jià)冠脈微循環(huán)方面受到了嚴(yán)重限制。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖作為一種半有創(chuàng)的檢查技術(shù)，排除了胸壁和肋骨對(duì)圖像的干擾，可以獲得較經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖更為滿意的圖像和較高的可重復(fù)性，但該方法可觀測(cè)的冠脈血流信息不足，在評(píng)價(jià)冠脈微循環(huán)方面價(jià)值有限。

2.2 心肌灌注的評(píng)估

當(dāng)患者出現(xiàn)冠脈微循環(huán)障礙時(shí)，局部心肌灌注則隨之受損，以下各種檢查方法與技術(shù)利用存在于血液中的核素標(biāo)記分子，可反射超聲波的微泡或者提高磁共振成像信號(hào)的對(duì)比劑等物質(zhì)來檢測(cè)局部心肌的血液灌注情況，當(dāng)出現(xiàn)心肌灌注稀疏、缺損、低信號(hào)等情況時(shí)表明存在心肌缺血。診斷CMD需排除心表大血管的梗阻情況，故以下檢查方法不能做到單獨(dú)診斷CMD，只作為診斷存在心肌缺血的證據(jù)，輔助診斷CMD。

2.2.1 心肌聲學(xué)造影超聲心動(dòng)圖(Myocardial Contrast Echocardiography，MCE)： MCE是通過超聲造影劑/增強(qiáng)劑(Ultrasonic Enhancing Agents，UEA)經(jīng)靜脈注射隨血液循環(huán)進(jìn)入心肌組織，來顯示冠脈微循環(huán)水平心肌灌注的技術(shù)。UEA平均直徑約2.5μm，可以進(jìn)入管徑小于100μm的冠脈微循環(huán)，所以，MCE通過特殊的超聲顯像技術(shù)顯示心肌內(nèi)UEA的強(qiáng)度來間接反映心肌灌注水平。利用間歇性高機(jī)械指數(shù)“閃擊”破壞UEA，清除心肌內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)的微泡，可反復(fù)、多次的觀察心肌內(nèi)UEA的再灌注過程。使用配套的分析軟件可定量分析心肌灌注情況[21,22],判斷血管的狹窄程度及心肌供血不足的范圍。

2.2.2 核素心肌灌注顯像(Myocardial Perfusion Imaging，MPI)：核素心肌灌注顯像是利用放射性顯像劑示蹤血液循環(huán)，觀察血液分布的技術(shù)。以最常用的99mtc-MIBI(99m锝-甲氧基乙腈)顯像劑為例，顯像劑經(jīng)靜脈注射后隨血液循環(huán)經(jīng)冠狀動(dòng)脈分布于心肌細(xì)胞。顯像劑在心肌內(nèi)分布主要與心肌血流量和心肌細(xì)胞功能狀態(tài)有關(guān)，換而言之，當(dāng)心肌細(xì)胞功能狀態(tài)正常時(shí)，進(jìn)入心肌細(xì)胞的“量”與局部“心肌血流量”即心肌灌注成正比，通過單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT)檢測(cè)顯像劑在心肌的分布水平，從而得到心肌的灌注水平。當(dāng)發(fā)生心肌梗死時(shí)，表現(xiàn)為節(jié)段性圖像灌注缺損。當(dāng)心肌細(xì)胞出現(xiàn)缺血情況時(shí)，圖像表現(xiàn)為節(jié)段性灌注稀疏。即使患者出現(xiàn)冠脈狹窄或閉塞時(shí)，如果側(cè)枝循環(huán)良好，心肌細(xì)胞存活良好，心肌灌仍可表現(xiàn)正常。當(dāng)患者有微循環(huán)功能障礙時(shí)，心肌細(xì)胞發(fā)生功能狀態(tài)的改變，MPI可表現(xiàn)異常，同時(shí)心肌細(xì)胞出現(xiàn)代謝障礙，此時(shí)使用一種可被心肌細(xì)胞代謝的示蹤劑，可以觀察心肌細(xì)胞的代謝水平。臨床上常用18F-脫氧葡萄糖作為心肌代謝顯像示蹤劑，通過正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(Positron Emission Computed Tomography，PET)觀測(cè)心肌細(xì)胞代謝水平。PET與SPECT相比不僅可以觀測(cè)心肌灌注的水平，還能觀測(cè)心肌細(xì)胞的代謝水平，同時(shí)擁有更高的圖像分辨率，在診斷心肌缺血和梗死方面有更高的特異性和敏感性，是判斷心肌存活的“金標(biāo)準(zhǔn)”[23-25]。但心肌代謝顯像操作較灌注顯像繁瑣，患者需做葡糖糖負(fù)荷等處理，同時(shí)PET檢查費(fèi)用比SPECT更高。

2.2.3 心血管磁共振(Cardiac Magnetic Resonance，CMR)：CMR主要通過首過灌注成像技術(shù)、釓對(duì)比劑延遲成像技術(shù)及新興的T1 mapping成像技術(shù)、T2 mapping成像技術(shù)等來診斷心肌缺血[26-29]。首過灌注成像技術(shù)是對(duì)比劑經(jīng)靜脈注射隨血液循環(huán)分布于心肌細(xì)胞組織使其信號(hào)增強(qiáng)的技術(shù)。CMR圖像上信號(hào)的高低與局部的心肌血流灌注成正比。當(dāng)首過灌注成像中部分節(jié)段心肌出現(xiàn)灌注減低或缺損的低信號(hào)和周圍心肌呈現(xiàn)高信號(hào)時(shí)，則說明對(duì)比劑進(jìn)入該節(jié)段心肌時(shí)間延長(zhǎng)，該節(jié)段心肌出現(xiàn)微循環(huán)障礙。釓對(duì)比劑延遲成像技術(shù)是經(jīng)靜脈注射對(duì)比劑二亞乙基基三胺五乙酸釓(Gd-DTPA)后延遲10-20min掃描成像。Gd-DTPA不能通過完好的細(xì)胞膜，但可以通過受損心肌細(xì)胞的細(xì)胞膜，使受損心肌出現(xiàn)高信號(hào)，從而檢測(cè)存在心肌灌注異常的心肌。缺血或冬眠心肌表現(xiàn)為心肌灌注缺損，壞死或纖維化心肌表現(xiàn)為延遲強(qiáng)化。新興的T1 mapping成像技術(shù)、T2 mapping成像技術(shù)是通過測(cè)定特定區(qū)域的T1和 T2弛豫時(shí)間與“正常值”對(duì)比來檢測(cè)心肌缺血程度從而診斷微循環(huán)障礙[30-32]。有文獻(xiàn)報(bào)到T1 mapping成像技術(shù)檢查CMD的靈敏度為94%，特異性94%,并可區(qū)別梗阻性冠脈疾病和CMD[33]。CMR的高分辨率、無電離輻射等優(yōu)點(diǎn)使其在臨床中得到廣泛運(yùn)用，但CMR對(duì)置入心臟起搏器、血管支架和幽閉恐懼癥等患者有應(yīng)用局限。同時(shí)該檢查技術(shù)需使用對(duì)比劑，多個(gè)序列掃描，增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但檢查價(jià)格仍不及昂貴的MPI，該項(xiàng)檢查技術(shù)尚未在國(guó)內(nèi)大范圍開展。

2.2.4 磁共振波譜( Magnetic Resonance Spectroscopy, MRS)：MRS是利用生物體內(nèi)原有的化學(xué)組分信息，不需要注射任何對(duì)比劑或示蹤劑的檢查[34]。心肌能量代謝與骨骼肌不同，心肌利用磷酸肌酸作為儲(chǔ)能物質(zhì)，磷酸肌酸含有可被31P-MRS檢測(cè)分析的31P原子。正常心肌細(xì)胞中磷酸肌酸含量是固定的，當(dāng)心肌缺血時(shí)，首先消耗的是磷酸肌酸，引起儲(chǔ)能物質(zhì)磷酸肌酸與供能物質(zhì)三磷酸腺苷的比例下降。所以，MRS可通過對(duì)目標(biāo)區(qū)域的化學(xué)組分分析來評(píng)價(jià)該區(qū)域的心肌細(xì)胞是否發(fā)生缺血。31P-MRS可以評(píng)價(jià)心肌代謝狀態(tài)，心肌代謝狀態(tài)改變又早于心肌功能狀態(tài)改變，在臨床應(yīng)用中具有廣泛前景。但31P在心肌細(xì)胞內(nèi)含量少，磁敏感性差以及分辨率低等原因限制了MRS在臨床的應(yīng)用[36，37]。

2.2.5 多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描(Multislice Spiral Computed Tomography，MSCT)：隨著MSCT設(shè)備的發(fā)展，相比于普通CT，雙源CT擁有較高的時(shí)間分辨率及安全性，同時(shí)提高了心肌灌注成像的質(zhì)量[37，38]。注射碘對(duì)比劑后，進(jìn)行心電門控掃描，可以估測(cè)心肌血流量[39]。MSCT評(píng)價(jià)心肌灌注分為靜態(tài)和動(dòng)態(tài)心肌灌注成像兩種技術(shù)[40,41]。前者是經(jīng)靜脈注射對(duì)比劑后的一定時(shí)間內(nèi)行單次心臟掃描，通過對(duì)比劑的分布情況來評(píng)價(jià)局部心肌灌注狀態(tài)，一般使用對(duì)比劑首次通過心肌微血管時(shí)期的灌注成像，即首過灌注成像。后者是在注射對(duì)比劑后行連續(xù)多次掃描，獲得同一區(qū)域的心肌不同時(shí)間的密度曲線，通過計(jì)算得出心肌組織灌注的定量參數(shù)，如平均通過時(shí)間、心肌血流量、心肌血容量等。動(dòng)態(tài)心肌灌注成像可獲得更多的信息，但患者受到的電離輻射也隨之增加[42]。相比于磁共振灌注成像、SPECT/PET等，MSCT灌注成像分辨率低于CMR，而PET可以分析患者心肌細(xì)胞代謝狀態(tài)，但MSCT可以在觀測(cè)心肌灌注的同時(shí)，同時(shí)重建患者的心表大血管，明確患者冠狀動(dòng)脈情況，做S到“一站式”檢查[43]，彌補(bǔ)了以上檢查只能觀測(cè)心肌灌注，不能對(duì)心表冠狀動(dòng)脈進(jìn)行評(píng)估的缺點(diǎn)。

2.2.6 心電圖(Electrocardiograph，ECG)：ECG通過記錄并顯示心肌細(xì)胞激動(dòng)、興奮傳導(dǎo)過程中的生物電活動(dòng)來反映心臟各部分心肌細(xì)胞的激動(dòng)、興奮傳導(dǎo)和恢復(fù)過程。心肌細(xì)胞的缺血、損傷和壞死在ECG上分別表現(xiàn)為T波改變、ST段位移和異常Q波[44]。通過不同導(dǎo)聯(lián)的變化，ECG在定位透壁性心肌梗死區(qū)域十分有用。ECG僅可反映心肌細(xì)胞電活動(dòng)，而電活動(dòng)不僅受心肌灌注、代謝影響，同時(shí)受到年齡、性別、體位和心臟在胸腔幾何位置等各種因素影響，所以特異性及敏感性較低。但ECG具有簡(jiǎn)便易行、經(jīng)濟(jì)實(shí)用等優(yōu)點(diǎn)，仍是臨床上診斷心肌缺血方面，尤其在篩查冠心病方面發(fā)揮著重要作用。

2.3 心臟負(fù)荷狀態(tài)下的評(píng)估

冠狀動(dòng)脈有強(qiáng)大的儲(chǔ)備供血功能，部分患者在靜息狀態(tài)下表現(xiàn)供血功能正常，隱匿了心肌缺血的真實(shí)情況。心臟負(fù)荷檢查的基本原理是使心肌耗氧量增大到冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備不足以滿足其需要，從而誘發(fā)心肌缺血，此時(shí)進(jìn)行檢查會(huì)降低診斷的假陰性率[44]。常見的心臟負(fù)荷檢查試驗(yàn)分為運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和藥物試驗(yàn)[45]，前者包括平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和踏車運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，常適用于負(fù)荷超聲心動(dòng)圖和心電圖。后者常用藥物包括擴(kuò)血管藥物(腺苷、潘生丁等)和正性肌力藥物(多巴酚丁胺等)，常適用于超聲心動(dòng)圖、核素灌注顯像、CMR、MSCT檢查。心臟負(fù)荷試驗(yàn)危險(xiǎn)性與并發(fā)癥較普通檢查高，臨床應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格把控適應(yīng)癥和禁忌癥。

3 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，在診斷冠脈微循環(huán)障礙方面，從早期的冠脈造影、心電圖、超聲心動(dòng)圖、計(jì)算機(jī)斷層掃描，逐步發(fā)展到現(xiàn)在的心肌聲學(xué)造影、心肌灌注顯像、CT“一站式”檢查心表大血管和心肌灌注，心血管磁共振T1mapping、T2mapping新序列等新技術(shù)，檢查技術(shù)的日益更新，帶來了更精確的診斷，使得臨床工作者能夠帶給患者更多的收益。然而每種檢查方法各有優(yōu)劣，在臨床實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)綜合使用，取長(zhǎng)補(bǔ)短。隨著科技的進(jìn)一步的發(fā)展，我們期待能夠?qū)崿F(xiàn)無創(chuàng)、客觀、量化心肌微循環(huán)功能新的檢查技術(shù)的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。

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