管國宇 陳 敏 鄭松柏*

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科1(200040) 武漢大學(xué)中南醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科2

目前新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情爆發(fā)已1年余，至今仍在全球范圍內(nèi)大流行，嚴(yán)重危害全球人民的生命安全和身體健康。COVID-19是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引起的急性呼吸道傳染病。該病毒屬于β冠狀病毒屬，類嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)病毒種，為正鏈單股RNA冠狀病毒，直徑約60～140 nm，與SARS病毒具有79%的同源性，結(jié)構(gòu)蛋白包括核衣殼蛋白、刺突蛋白、跨膜糖蛋白等[1]。SARS-CoV-2可通過與細(xì)胞膜表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)結(jié)合感染機(jī)體細(xì)胞，兩者結(jié)合強(qiáng)度為15 mol/L，高于SARS病毒，具有更強(qiáng)的傳染性,主要通過飛沫和接觸傳播，糞-口、氣溶膠以及母嬰等傳播途徑目前尚未被證實(shí)，人群對其普遍易感[2]。與SARS-CoV-2具有高度親和力的ACE2廣泛分布于人體眾多組織器官的細(xì)胞膜表面，尤其在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、回腸上皮細(xì)胞、食管上皮細(xì)胞、尿路上皮細(xì)胞、腎近端小管上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等細(xì)胞膜上豐富表達(dá)[3]。因此，SARS-CoV-2感染可導(dǎo)致多系統(tǒng)損害。多項(xiàng)研究[4-6]表明，在胃腸道上皮細(xì)胞、胰腺細(xì)胞以及肝臟細(xì)胞的細(xì)胞膜上均分布有ACE2，因此，SARS-CoV-2感染者的消化系統(tǒng)表現(xiàn)較為常見。本文就SARS-CoV-2感染者消化系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)及其發(fā)病機(jī)制作一綜述。

一、胃腸道受累的臨床表現(xiàn)及其發(fā)病機(jī)制

1. 臨床表現(xiàn)：盡管COVID-19患者的典型癥狀為發(fā)熱、咳嗽等呼吸道感染癥狀，但仍有部分患者會出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，發(fā)生率約為31.8%，包括食欲不振、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、便血等，患者平均年齡為46.1歲，潛伏期為4 d[6]。腹瀉是COVID-19患者最常見的胃腸道癥狀，常出現(xiàn)于病程早期，約19.4%的患者以腹瀉為首發(fā)癥狀，平均病程(5.4±3.1) d，排便頻率(4.3±2.2)次/d，女性高于男性，多為水樣便，亦可為血便，呈自限性[7]。與成人相比，惡心、嘔吐則更易出現(xiàn)在兒童群體中[8]。腹痛在COVID-19患者中較為少見，疼痛部位多樣，可表現(xiàn)為上腹部、全腹部、臍周疼痛等[9]。COVID-19患者亦可出現(xiàn)便血，由病毒攻擊腸道所致；對于危重癥COVID-19患者，便血則是腸道功能衰竭的常見表現(xiàn)之一[10]。

近期研究[11]顯示，117例SARS-CoV-2感染患者在住院期間無消化道癥狀，出院后52例(44%)出現(xiàn)消化道癥狀(作者定義為消化道后遺癥)，由此提出SARS-CoV-2感染患者出院后需給予合理的消化道管理。

2. 發(fā)病機(jī)制

①ACE2途徑：ACE2在小腸上皮細(xì)胞膜表面大量表達(dá)，下消化道上皮細(xì)胞膜ACE2的表達(dá)明顯高于上消化道上皮細(xì)胞膜(13∶1)，提示SARS-CoV-2具有經(jīng)ACE2途徑感染機(jī)體腸道細(xì)胞的分子基礎(chǔ)[4]。Sun等[12]的研究向人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(hACE2)小鼠模型胃內(nèi)注射SARS-CoV-2后，在小鼠氣管和肺部均檢測到高水平病毒RNA，分別為2.9×106copies/g和3.2×106copies/g，與經(jīng)鼻內(nèi)途徑感染相當(dāng)，進(jìn)一步證實(shí)ACE2是SARS-CoV-2入侵機(jī)體胃腸道組織的重要途徑。在臨床上，COVID-19患者胃腸道組織病理表現(xiàn)為上皮間質(zhì)中大量漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，且在胃、十二指腸以及直腸組織均有SARS-CoV-2核衣殼蛋白表達(dá)，表明SARS-CoV-2可感染胃腸上皮細(xì)胞，并在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制、增殖[13]。部分COVID-19患者在呼吸道分泌物樣本SARS-CoV-2 RNA檢測呈陰性后，糞便樣本SARS-CoV-2 RNA仍能保持?jǐn)?shù)周陽性，糞便中脫落的病毒顆?？赡苡筛腥疚改c細(xì)胞的SARS-CoV-2所分泌[14]。因此，COVID-19患者病程早期出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，可能是SARS-CoV-2經(jīng)ACE2途徑直接感染并損害胃腸上皮細(xì)胞所導(dǎo)致。此外，伴有消化系統(tǒng)癥狀的COVID-19患者家庭聚集性發(fā)病率和糞便中SARS-CoV-2 RNA檢出率較無消化系統(tǒng)受累的COVID-19患者高，提示SARS-CoV-2仍存在糞-口途徑傳播的可能性[15]。

②微生態(tài)失衡：以往研究[16]表明，色氨酸經(jīng)ACE2/氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白1(AT1)途徑轉(zhuǎn)運(yùn)至腸上皮細(xì)胞中，并通過mTOR通路影響腸道抗菌肽表達(dá)，從而參與調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡。SARS-CoV-2可能通過與ACE2結(jié)合，影響腸道吸收膳食中的色氨酸，使腸腔內(nèi)的抗菌肽表達(dá)下調(diào)，破壞腸道微生態(tài)平衡，最終導(dǎo)致COVID-19患者腸道炎癥和腹瀉的發(fā)生。此外，有研究[17]表明，機(jī)體肺部與腸道類似，亦存在特定的微生物群，且腸道菌群與肺部微生物群可通過“腸-肺軸”產(chǎn)生雙向作用。Groves等[18]的研究顯示，小鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后，腸道菌群組成發(fā)生變化，提示機(jī)體感染SARS-CoV-2后，可能亦通過“腸-肺軸”破壞腸道微生態(tài)平衡。Zuo等[19]的研究表明，消化道受累的COVID-19患者的腸道菌群特點(diǎn)為機(jī)會性致病菌富集，益生菌比例下降，此可能是SARS-CoV-2通過“腸-肺軸”作用的結(jié)果。

二、肝臟受累的臨床表現(xiàn)及其發(fā)病機(jī)制

1. 臨床表現(xiàn)：據(jù)統(tǒng)計(jì)，約27.4%的COVID-19患者合并肝功能損傷，多見于男性患者，以血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)輕至中度升高伴總膽紅素(TBIL)輕度升高為主要特點(diǎn)，重癥COVID-19患者亦可見血清白蛋白(ALB)下降[20]。與輕癥COVID-19患者相比較，重癥和危重癥COVID-19患者的肝功能損傷率及其嚴(yán)重程度明顯升高，甚至可導(dǎo)致急性肝衰竭[21]。

2. 發(fā)病機(jī)制

①直接損傷：2004年Chau等[22]的病例報(bào)道指出，SARS患者受感染的肝細(xì)胞中可檢測出病毒核酸，且可觀察到肝細(xì)胞凋亡、氣球樣變、嗜酸性小體形成、肝小葉內(nèi)輕至中度淋巴細(xì)胞浸潤等病理改變。SARS-CoV-2感染者肝臟的組織病理學(xué)表現(xiàn)與SARS患者相似。Wang等[23]在電鏡下觀察到兩例COVID-19患者受感染的肝細(xì)胞質(zhì)中存在大量病毒顆粒，帶有完整包膜，包膜上存在棘突，呈日冕樣，且肝細(xì)胞具有線粒體腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、細(xì)胞膜受損等超微結(jié)構(gòu)改變。Xu等[24]行肝活檢發(fā)現(xiàn)受SARS-CoV-2感染的肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)具有諸多小脂肪空泡，且肝小葉和門管區(qū)亦有輕度淋巴細(xì)胞浸潤等病理表現(xiàn)，說明SARS-CoV-2能夠進(jìn)入并在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制、增殖，直接導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，引起肝功能異常。

②間接損傷：a. 免疫因素：表現(xiàn)為多器官功能障礙綜合征的COVID-19危重患者通常由全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)引起，而SIRS是由細(xì)胞因子風(fēng)暴激活巨噬細(xì)胞，造成機(jī)體持續(xù)炎癥狀態(tài)導(dǎo)致[24]。粒細(xì)胞-巨細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等致炎性因子在細(xì)胞因子風(fēng)暴中扮演重要作用。Huang等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者血漿中與Th1細(xì)胞相關(guān)的促炎因子如IL-6、干擾素-γ(IFN-γ)等水平升高，同時與Th2細(xì)胞相關(guān)的抗炎因子如IL-4 、IL-1等水平亦升高，且重癥COVID-19患者分泌更高水平的細(xì)胞因子，如粒細(xì)胞集落刺激因子、干擾誘生蛋白10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等。此外，Xu等[24]的研究結(jié)果表明，COVID-19患者致病性T細(xì)胞過度活化，顆粒毒素、穿孔素等毒性顆粒水平升高，可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重免疫損傷。盡管COVID-19患者血清細(xì)胞因子水平異常，但免疫組化檢查示肝組織中CD4+細(xì)胞和CD8+細(xì)胞稀少，且SARS-CoV-2感染者肝細(xì)胞并未發(fā)現(xiàn)明顯的炎癥損傷病理表現(xiàn)，提示免疫異常引起肝細(xì)胞損傷的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[23]。b. 藥物因素：Zhang等[26]指出COVID-19患者肝功能損傷可能與藥物相關(guān)，一些用于治療COVID-19及其相關(guān)并發(fā)癥的藥物，如羥氯喹、抗病毒藥物以及抗菌藥物，可能導(dǎo)致肝毒性。Lenti等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，在接受洛匹那韋、利托那韋以及瑞德西韋治療的SARS-CoV-2感染患者中，血清ALT、堿性磷酸酶(ALP)、膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GGT)升高。Makin等[27]亦報(bào)道了2例COVID-19患者在應(yīng)用羥氯喹治療后引起暴發(fā)性肝衰竭。

三、胰腺受累的臨床表現(xiàn)及其發(fā)病機(jī)制

1. 臨床表現(xiàn)：Wang等[28]的研究表明，胰腺損傷可見于COVID-19患者的病程中，發(fā)生率約17%，患者出現(xiàn)淀粉酶、脂肪酶以及血糖水平升高，提示胰腺組織損傷。Hadi等[29]報(bào)道了1例幾乎不飲酒的女性COVID-19患者，在入院11 h后血清淀粉酶水平顯著升高(>1 500 U/L)，腹部超聲表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫大、而無肝膽管結(jié)石，且該患者的母親在入院時出現(xiàn)上腹、臍周疼痛，伴血清淀粉酶顯著升高(934 U/L)，提示兩例患者為SARS-CoV-2感染相關(guān)的急性胰腺炎。此外，有研究[30-32]顯示，糖尿病COVID-19患者住院期間的死亡率和糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率升高，而非糖尿病COVID-19患者新發(fā)1型糖尿病的發(fā)病率升高。目前關(guān)于COVID-19患者胰腺損傷的臨床研究較少，尚需大量臨床資料予以補(bǔ)充。

2. 發(fā)病機(jī)制

①ACE2途徑：Liu等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，ACE2在胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞膜和胰腺外分泌細(xì)胞膜上均可見表達(dá)，且在胰腺組織中的表達(dá)略高于肺組織，因此，SARS-CoV-2可能通過ACE2與胰腺內(nèi)、外分泌部細(xì)胞膜結(jié)合，損傷胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞。但Kusmartseva等[33]的研究結(jié)果顯示ACE2僅在胰腺腺泡細(xì)胞膜、導(dǎo)管細(xì)胞膜等外分泌部細(xì)胞膜表面低中度表達(dá)，而在胰腺β細(xì)胞、α細(xì)胞等內(nèi)分泌部細(xì)胞膜表面無明顯表達(dá)，且胰腺組織活檢亦僅表現(xiàn)為胰腺腺泡細(xì)胞重度脂肪化、中度動脈硬化、胰島細(xì)胞纖維化等非特異性病理表現(xiàn)。姚小紅等[34]在COVID-19患者胰腺組織中亦未檢測出SARS-CoV-2病毒顆粒。故SARS-CoV-2是否會通過ACE2途徑損傷胰腺，尚需行進(jìn)一步深入研究。

②免疫失衡：高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致機(jī)體固有免疫和體液免疫損傷，刺激機(jī)體產(chǎn)生過量細(xì)胞因子，誘發(fā)機(jī)體形成炎癥風(fēng)暴，使機(jī)體抵御能力下降[35]。與非糖尿病COVID-19患者相比，糖尿病COVID-19患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著上升，且血清IL-6和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平顯著增加[36]。早前的人體和動物實(shí)驗(yàn)表明，某些病毒具有致糖尿病性[37]。部分非糖尿病COVID-19患者出現(xiàn)了新發(fā)的1型糖尿病[32]。因此，SARS-CoV-2感染機(jī)體后，可能通過誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高血糖狀態(tài)，觸發(fā)機(jī)體炎癥風(fēng)暴，造成COVID-19患者胰腺組織損傷。

③藥物因素：COVID-19患者應(yīng)用非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素治療可誘發(fā)胰腺炎[28]。使用托珠單抗和洛匹那韋/利托那韋等藥物會導(dǎo)致高甘油三酯血癥，從而引起與高甘油三酯血癥相關(guān)的急性胰腺炎[38]。此外，在應(yīng)用巴瑞克替尼治療COVID-19患者時，血清淀粉酶水平顯著升高(1 789 U/L)[39]。上述研究提示與藥物相關(guān)的急性胰腺損傷并非罕見。

四、結(jié)語和展望

消化系統(tǒng)表現(xiàn)既是SARS-CoV-2感染全身中毒癥狀的一部分，亦是其直接攻擊腸道上皮細(xì)胞、肝膽胰腺細(xì)胞的結(jié)果，且可能與治療藥物對消化系統(tǒng)的損傷和腸道微生態(tài)失調(diào)有關(guān)。SARS-CoV-2入侵機(jī)體的重要途徑ACE2能夠在胃腸道、肝臟以及胰腺細(xì)胞中表達(dá)，且在COVID-19患者糞便中檢出了SARS-CoV-2 RNA，提示糞-口途徑是SARS-CoV-2潛在的傳播途徑。深入研究SARS-CoV-2感染者消化系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)及其發(fā)病機(jī)制，對尋找相應(yīng)的消化系統(tǒng)癥狀的干預(yù)靶點(diǎn)，甚至對進(jìn)一步明確SARS-CoV-2感染的糞-口傳播途徑具有重要意義。