冉曼利 綜述，邱繼紅 審校

(重慶市精神衛(wèi)生中心金紫山院區(qū)兒童青少年科,重慶 401147)

抑郁癥作為全球的最主要致殘疾病之一，其致死率不容忽視[1]。既往研究認為抑郁癥僅是功能性疾病，但是隨著研究的深入，越來越多的研究表明抑郁癥的發(fā)生可能與腦結構、腦功能的異常改變有關系，并進一步將發(fā)生異常的腦結構定位于“皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)”[2]。這些發(fā)現(xiàn)為抑郁癥發(fā)病機制研究找到了新的突破點。伴隨著神經(jīng)影像學技術的發(fā)展，抑郁癥神經(jīng)生物學機制的探索取得重大進展，本文就抑郁癥在腦結構、腦功能及腦代謝影像學方面的研究進展進行系統(tǒng)闡述。

1 腦結構影像學研究

腦結構影像學研究主要集中于額葉、基底節(jié)、扣帶回、海馬及大腦皮層其他腦區(qū)。額葉負責人的情感加工與調(diào)節(jié)。大量研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者額葉結構會發(fā)生改變，包括額葉體積、皮層厚度及表面積、皮層折疊系數(shù)。抑郁癥患者前額葉體積明顯減小，特別是背內(nèi)側及外側前額葉體積[3]。由于額葉皮層厚度變化部位分散，抑郁癥患者額極、中央旁回及右內(nèi)側眶額葉厚度會增加，左側中央前回厚度會減小[4]，但關于喙部額中回和島蓋部皮層厚度的變化結論尚不一致。前額葉灰質(zhì)體積、皮層厚度與抑郁癥的治療效果呈負相關[5]。值得注意的是，額葉亞區(qū)的皮層厚度與抑郁癥的關系也是重要的研究方向。有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側前額葉的皮質(zhì)厚度與抑郁癥的發(fā)作次數(shù)呈一定負相關，提示內(nèi)側前額葉的皮層厚度可能反映抑郁癥的發(fā)病頻率[6]。此外，有抑郁癥家族史的高風險人群及抑郁癥患者的外側前額葉體積減小，多次發(fā)作患者外側前額葉體積減小會更顯著。前額葉體積減小在一定程度上是可逆的，如服用抗抑郁藥物可修復減小的外側前額葉灰質(zhì)體積[7]?；坠?jié)主要包括杏仁核、屏狀核、尾狀核及豆狀核(殼核和蒼白球)。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者杏仁核體積明顯變小，具有精神病癥狀或年輕的抑郁癥患者其杏仁核體積減小更明顯[8]。經(jīng)治療后，患者杏仁核體積會隨之增大。值得注意的是，臨床癥狀的改善與右側杏仁核體積變化率呈負相關[9]。此外，尾狀核體積、蒼白球、殼核體積在抑郁癥患者中會減小，尾狀核頭體積減小程度與性別、年齡及治療反應等有關[10]。

扣帶回屬于邊緣系統(tǒng)的皮質(zhì)部分，包含前扣帶回、中扣帶回、后扣帶回和壓后扣帶回4部分。其中，前扣帶回與杏仁核等的皮質(zhì)區(qū)域高度聯(lián)通，構成杏仁核-前扣帶回環(huán)路。抑郁癥患者扣帶回的體積、皮層厚度、表面積及折疊系數(shù)會發(fā)生相應的改變，與額葉的結構變化類似[11]。膝下前扣帶回是前扣帶回的亞區(qū)，負責處理負面情緒。有研究發(fā)現(xiàn)，成年患者膝下前扣帶回體積比童年發(fā)病的抑郁癥患者更小，且體積、皮層厚度與疾病嚴重程度呈負相關[12]。既往研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過電休克、藥物等治療的抑郁癥患者右膝下前扣帶回體積會獲得一定恢復[13]?？梢?，膝下前扣帶回在抑郁癥發(fā)病、嚴重程度及療效等方面有重要作用。海馬也屬于邊緣系統(tǒng)，在腦結構影像學研究中獲得較一致的結論，即抑郁癥患者海馬體積減小[14]。高危人群中也存在海馬體積減小，且與病程、發(fā)作頻率呈正相關，與抑郁嚴重程度呈負相關[15]。抑郁癥發(fā)作頻率與海馬齒狀回和海馬下腳的體積減小有關[6]。此外，海馬對記憶也有重要作用，海馬體積減小與抑郁癥患者記憶缺陷有關[16]。海馬體積減小可通過藥物等治療得到改善，獲得一定程度的逆轉(zhuǎn)。有研究表明，首發(fā)未用藥的抑郁癥患者海馬體積顯著小于用藥患者，復發(fā)、難治性抑郁癥患者海馬體積明顯小于首發(fā)、癥狀緩解患者[17]。經(jīng)過電休克治療，左側海馬角及右側的海馬、齒狀回、海馬下腳體積均會增大。

顳葉與額葉相鄰，顳葉結構變化與抑郁癥可能有關系。一項對有抑郁癥家族史高危人群的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病人群的右側梭狀回及海馬旁回的皮層厚度明顯小于未發(fā)病人群，治療緩解患者顳中回和海馬旁回體積減小情況得以逆轉(zhuǎn)[3]，但其顳下回皮質(zhì)厚度較未緩解者增加[17]。抑郁癥患者伴隨著島葉體積減小及皮層變薄，其與病情嚴重相關。LIU等[18]研究緩解期和發(fā)作期抑郁癥患者時發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期抑郁癥患者島葉體積減小比緩解期患者更明顯。提示島葉的結構變化可反映出抑郁嚴重程度，其結構在治療后可能會修復。

2 腦功能影像學研究

功能磁共振成像(fMRI)可用來對比健康人和精神疾病患者的腦功能差異，可無創(chuàng)檢測活體腦功能。通過檢測局部腦區(qū)血氧濃度變化來反映不同實驗條件下的神經(jīng)元活動。fMRI根據(jù)實驗條件的不同，主要分為靜息態(tài)fMRI(RS-fMRI)和任務態(tài)fMRI(TS-fMRI)。

2.1RS-fMRI RS-fMRI是在受試者處于“清醒、閉目、放松、安靜平臥、不刻意思考”狀態(tài)下采集數(shù)據(jù)，由于沒有任務干擾，能幫助醫(yī)生了解大腦發(fā)育、患病等的情況[19]。RS-fMRI主要針對局部腦區(qū)活動和腦區(qū)間功能連接的分析。局部腦區(qū)活動分析方法主要有相干局部一致性(Cohe-ReHo)、分數(shù)低頻振幅(fALFF)等。功能連接分析方法有基于種子的相關分析、有效連接中的動態(tài)因果模型、獨立成分分析及圖論等。

靜息狀態(tài)下，抑郁癥患者腦活動表現(xiàn)異常。LIU等[18]通過Cohe-ReHo分析方法發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的左內(nèi)側前額葉及左頂下小葉Cohe-ReHo值較對照組增加。張繼良等[20]的fMRI多模態(tài)掃描發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組雙側紋狀體、雙側內(nèi)側前額葉及右側丘腦ReHo值增加，而左側的額中回、前扣帶回、海馬及右側的杏仁核ReHo值減小。fALFF可作為腦區(qū)活動的衡量指標，其值越大表明腦區(qū)的活動越強。YAMAMURA等[21]采用fALFF分析方法對局部腦區(qū)進行研究時發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者右側額下回、緣上回等區(qū)域的fALFF值較對照組升高。HUANG等[22]使用RS-fMRI掃描時發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，抑郁癥患者的左側額葉腦回fALFF值顯著降低。對產(chǎn)后抑郁癥患者采用fALFF分析方法進行研究時發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者雙側背內(nèi)側前額葉和島葉fALFF值降低，而雙側顳下回和左側小腦fALFF值升高，且右背內(nèi)側前額葉fALFF值降低程度與病情嚴重程度呈正相關[23]。提示靜息狀態(tài)下抑郁癥患者額葉腦活動變化異常，腦區(qū)額葉-邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元自發(fā)活動異常是抑郁癥特征之一。

腦區(qū)間的功能連接也是影響精神障礙的重要因素。GUO等[24]采用基于種子點的相關分析進行研究，結果顯示，抑郁癥患者有多個小腦-皮層間的功能連接異常。朱妍等[25]選擇雙側大腦前扣帶回和杏仁核為感興趣區(qū)，結果顯示，青少年首發(fā)抑郁癥患者前扣帶回及杏仁核存在廣泛的功能連接異常?；诖髽颖痉治霭l(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者眶額葉與海馬旁回等之間的功能連接異常[26]。采用基于圖論的分析方法進行研究時發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者海馬、內(nèi)側顳葉等腦區(qū)表現(xiàn)出節(jié)點中心的增加[27]。ROLLS等[28]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者內(nèi)側眶額皮質(zhì)與顳葉輸入?yún)^(qū)的有效連接，以及外側眶額皮質(zhì)與語言相關區(qū)域?qū)鹊钠訁^(qū)域之間的有效連接減少。提示抑郁癥發(fā)生的重要神經(jīng)生物學機制可能是重要腦區(qū)功能連接出現(xiàn)異常，這為抑郁癥的神經(jīng)生物學機制研究提供了新方向。

2.2TS-fMRI 任務態(tài)是指在采集數(shù)據(jù)的過程中，受試者需要執(zhí)行特定的任務，如進行運動、認知活動等。MURROUGH等[29]采用面孔情緒識別的任務進行研究時發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在識別積極面部表情時表現(xiàn)出右側尾狀核的腦功能活動減弱。JOHNSTON等[30]采用強化學習任務進行研究時發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在執(zhí)行收益-獲得任務時，紋狀體的活動降低；而執(zhí)行丟失-規(guī)避任務失敗時，海馬區(qū)域的活動過度活躍；紋狀體活動異常對患者的預測診斷準確率高達97%，而海馬功能活動異常時的預測診斷準確率為84%。海馬、尾狀核及紋狀體屬于邊緣系統(tǒng)，導致抑郁癥發(fā)生的神經(jīng)生物學機制可能包括邊緣系統(tǒng)腦區(qū)活動異常。

3 腦代謝影像學研究

探究腦代謝的無創(chuàng)神經(jīng)影像方法主要有正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)和磁共振波譜成像(MRS)。PET可檢測腦組織的糖代謝功能。MRS可檢測腦區(qū)的代謝物濃度，如肌酸(Cr)、N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、膽堿復合物(Cho)、谷氨酸鹽(Glx)及肌醇等[31]。

采用MRS對海馬區(qū)域檢測時發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，抑郁癥患者左側海馬區(qū)的NAA水平顯著降低，右側海馬區(qū)的Glx水平顯著增加[32]。檢測左背外側前額葉時發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，抑郁癥患者Cho、Cr水平明顯著升高，且Cho水平與抑郁嚴重程度相關，前額葉糖代謝降低與認知功能的減低有關[33]。采用氫質(zhì)子磁共振波譜檢測技術進行研究時發(fā)現(xiàn),首診共病抑郁癥的強迫癥患者左側前額葉白質(zhì)NAA水平顯著低于單純強迫癥患者及對照組患者[34]。因此，額葉-邊緣系統(tǒng)的代謝異常是抑郁癥的重要神經(jīng)生物學機制之一。

4 小 結

多模態(tài)神經(jīng)影像技術揭示了抑郁癥患者額葉-邊緣系統(tǒng)在腦結構、腦功能及腦代謝方面存在異常，為早期診斷和優(yōu)化治療方案提供了新思路。但目前的研究仍存在一定的局限性：(1)對于腦結構影像學研究大多集中于腦區(qū)體積，對其他變量，如皮層厚度、表面積、折疊系數(shù)等研究甚少。對這些變量的研究，或許可以完善抑郁癥患者腦結構異常的研究，全面反映抑郁癥患者腦結構特點。(2)對于腦結構、功能及代謝的研究相對于獨立，應避免在研究中過于區(qū)分，可作為整體研究，探究重要腦區(qū)在結構、功能及代謝的重要聯(lián)系，可能會發(fā)現(xiàn)關鍵治療靶標。(3)目前針對非難治性抑郁癥患者和難治性抑郁癥患者的腦結構、腦功能及腦代謝的影像學差異研究很少，且多為橫向研究，亟須縱向大樣本的深入研究。