田宗祥，陶思冥，常文俊，李風(fēng)森

(新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830000)

結(jié)核相關(guān)阻塞性肺疾病(tuberculosis associated obstructive pulmonary disease，TOPD)是肺部感染結(jié)核桿菌后雖然能夠得到病原微生物學(xué)意義上的“治愈”，但結(jié)核分枝桿菌對肺實質(zhì)和肺功能破壞長久存在的一種慢性疾病。因TOPD與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)在臨床特征上相似，有學(xué)者把TOPD視為COPD的一種特殊表型，但兩者在病因?qū)W上最大的差異在于肺結(jié)核病陽性史。結(jié)核病(tuberculosis，TB)是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種全球公共衛(wèi)生問題，也是世界上單一感染性病原體致死的主要原因(高于艾滋病毒/艾滋病)[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計，2017年全球約有1 000萬新發(fā)結(jié)核病例，同年約160萬人因結(jié)核病死亡[2]。我國作為全球結(jié)核病高負擔國家之一，每年新增結(jié)核病患者人數(shù)和結(jié)核病導(dǎo)致的死亡人數(shù)居世界前列[2]。隨著人口老齡化趨勢加重，因肺結(jié)核(尤其是老年肺結(jié)核)導(dǎo)致的TOPD患者人數(shù)明顯增加，需引起臨床醫(yī)務(wù)工作者及社會的足夠重視[3]。本文就TOPD最新研究做如下綜述。

1 TOPD概念的提出

長期以來，TOPD并沒有一個明確的定義和診治標準。有學(xué)者在對COPD病因的探索過程中發(fā)現(xiàn)吸煙作為COPD最常見的危險因素，并不能充分解釋發(fā)展中國家COPD的高發(fā)病率以及其造成的巨大經(jīng)濟負擔。同時，在結(jié)核病流行地區(qū)，年輕人群吸煙人數(shù)和吸煙年限與非結(jié)核流行病區(qū)相似，但結(jié)核流行地區(qū)年輕人群COPD發(fā)病率明顯高于非結(jié)核流行地區(qū)[4-6]。這就提示肺結(jié)核陽性史可能是COPD發(fā)病的危險因素之一。Allwood等[7]在2013年首先將存在肺結(jié)核病史的慢性阻塞性肺疾病定義為TOPD,認為TOPD的特征表現(xiàn)為氣體潴留而沒有出現(xiàn)整體的過度通氣，這可能和小氣道周圍纖維化相關(guān)，并且肺功能中彌散功能降低提示可能有肺部小血管參與病變[8]。可能的病理生理機制包括支氣管擴張、肺氣腫、毛細支氣管炎和肺結(jié)核后遺癥引起的持續(xù)性炎癥等[9]。

2 TOPD的發(fā)病因素

2.1原發(fā)性因素 肺結(jié)核陽性史是TOPD的原發(fā)性因素。早在20世紀60年代左右就有文獻支持肺結(jié)核病史與慢性氣流受限之間存在一定聯(lián)系，但由于早期研究缺少足夠的控制措施，沒有對吸煙等混雜因素進行調(diào)整，因此其結(jié)果并未得到普遍的認可。近年來相關(guān)研究進一步證實了肺結(jié)核與慢性氣流阻塞發(fā)展之間存在正相關(guān)關(guān)系。2010年一項來自我國廣州的大樣本(8 066例)隊列研究顯示既往肺結(jié)核在隊列中的發(fā)生率為24.2%。在對年齡、性別及吸煙等因素進行校正后證明肺結(jié)核陽性史人群發(fā)生氣流阻塞性疾病(即TOPD)的風(fēng)險增加[10]。Nishida等[11]在一項橫斷面研究中對11 898例40歲以上患者進行肺功能測定，通過對氣流受限患者(n=2 309)及無氣流受限患者(n=9 589)年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)和吸煙等因素調(diào)整后發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核病史與TOPD之間存在明顯相關(guān)(OR:1.72;CI:1.39～2.11)。2000—2016年，全球約有5 300萬例肺結(jié)核患者得到了成功的治療，然而有大約50%得到“治愈”的肺結(jié)核患者存在某種形式的持續(xù)性肺功能障礙[12]，提示有大量的結(jié)核病患者可能發(fā)生了TOPD。

2.2繼發(fā)性因素

2.2.1吸煙史 吸煙在TOPD的發(fā)病機制中所起的作用與纖毛功能障礙、免疫反應(yīng)降低以及肺泡巨噬細胞的免疫反應(yīng)缺陷有關(guān)。在結(jié)核桿菌入侵人體早期，機體可發(fā)生肉芽腫性免疫反應(yīng)。參與肉芽腫形成的主要細胞因子是腫瘤壞死因-α(TNF-α)；肺泡巨噬細胞會在接觸結(jié)核桿菌后產(chǎn)生TNF-α參與保護性肉芽腫的形成，從而使結(jié)核病灶局限化。香煙燃燒后產(chǎn)生的尼古丁可通過α7尼古丁受體作用于肺泡巨噬細胞，減少巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α，從而抑制機體的保護作用，為肺結(jié)核病的發(fā)生創(chuàng)造條件。另一觀點認為肺泡巨噬細胞能夠分泌白細胞介素-12(IL-12)，刺激自然殺傷細胞產(chǎn)生干擾素-γ(INF-γ)，這種免疫反應(yīng)被稱為Th1反應(yīng)，目的是通過纖維肉芽腫來限制并消滅入侵的結(jié)核桿菌。吸煙選擇性地導(dǎo)致TNF-α和IL-12的低生成，反而創(chuàng)造了允許活動性肺結(jié)核發(fā)展的條件[13]，增加了TOPD的發(fā)生及疾病進展。

2.2.2空氣污染 空氣污染(包括化學(xué)煙霧、職業(yè)粉塵及生物質(zhì)燃料煙霧暴露等)可以引起有害的生物反應(yīng)，進而加速TOPD的發(fā)生及肺功能的下降。生物質(zhì)燃料燃燒后的煙霧及烹飪過程中的油煙等能夠?qū)χ夤莛つぎa(chǎn)生刺激和細胞毒作用，破壞人體呼吸系統(tǒng)正常屏障，為細菌入侵創(chuàng)造條件從而導(dǎo)致慢性炎癥。同時，生物質(zhì)燃料煙霧暴露是肺結(jié)核病發(fā)生的一個不可忽視的危險因素，使用生物質(zhì)燃料的家庭其活動性肺結(jié)核的發(fā)生率會明顯增加。但Emuron等[14]的研究結(jié)果顯示，生物質(zhì)燃料的暴露與肺結(jié)核之間無明顯聯(lián)系。因此仍需更多的數(shù)據(jù)來驗證TOPD的發(fā)病是否與長期暴露于污染環(huán)境有關(guān)。

2.2.3并發(fā)疾病 TOPD合并糖尿病的患者由于機體持續(xù)高血糖狀態(tài)，發(fā)生急性感染的概率明顯增加，加速此類患者病情惡化；其發(fā)生機制不僅與內(nèi)分泌代謝相關(guān)，還與炎癥功能障礙有關(guān)[15-16]。同時，并發(fā)糖尿病的TOPD患者(特別是血糖控制欠佳的患者)發(fā)生肺結(jié)核復(fù)發(fā)風(fēng)險和遭受不良結(jié)核病后果(包括治療時痰中結(jié)核桿菌轉(zhuǎn)陰延遲、治療失敗、死亡等)風(fēng)險較健康人群增加[17]。

維生素D缺乏在TOPD患者中普遍存在，雖然具體機制尚無定論，但有學(xué)者認為維生素D缺乏可引發(fā)病毒或細菌感染的發(fā)生，從而導(dǎo)致TOPD的急性加重。由于維生素D是巨噬細胞功能的調(diào)節(jié)因子之一，能夠刺激人體抗結(jié)核分枝桿菌的活性。當機體維生素D缺乏時可能增加肺結(jié)核病的發(fā)病率，進而增加TOPD的易患人群[18-19]。

2.2.4經(jīng)濟社會地位低下 社會經(jīng)濟地位(socioeconomic Status SES)是收入、教育、職業(yè)、住房條件、居住地點和擁擠指數(shù)等幾個指標的綜合衡量標準[20]。低SES也是TOPD一個重要的危險因素[21]。低SES人群暴露在某些危險因素中，例如營養(yǎng)不良、室內(nèi)空氣污染、酒精、擁擠和通風(fēng)較少的地方、不健康的烹飪習(xí)慣，這些都可能增加結(jié)核桿菌感染的風(fēng)險[22]，同時低SES對于肺結(jié)核或/和TOPD患者的疾病診斷和治療方面也存在消極影響，從而直接或間接導(dǎo)致TOPD的發(fā)生和漏診。

3 TOPD發(fā)病機制探討

目前TOPD的發(fā)病機制尚未有統(tǒng)一觀點。有學(xué)者認為由于長期的結(jié)核感染，支氣管表面纖毛細胞被破壞，呼吸道的清潔保護作用降低，長時間處于慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)會導(dǎo)致小氣道發(fā)生氣道重塑，最終導(dǎo)致小氣道通氣阻力增加和氣流受限。也有學(xué)者認為TOPD的發(fā)生是由于肺結(jié)核在消退過程中肺組織纖維化明顯，導(dǎo)致局部支氣管擴張、細支氣管狹窄，甚至出現(xiàn)受累肺葉萎縮，從而導(dǎo)致氣道通氣功能受損，肺功能進行性下降、頻繁惡化[23]。蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡也被認為是TOPD的發(fā)病機制之一，結(jié)核分枝桿菌感染肺部后可促進基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)分泌，參與白細胞聚集、組織破壞和重塑，形成肺組織肉芽腫和肺空洞，導(dǎo)致慢性氣道阻塞和慢性炎癥[24]。2005年Allwood等[8]在一項基于社區(qū)的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，與無結(jié)核病史患者相比，結(jié)核病史陽性患者肺功能彌散量和深吸氣量較低，氣體潴留和纖維化評分卻明顯偏高，提示TOPD中存在的氣流受限與常見得吸煙相關(guān)的氣流受限在發(fā)生機制有所不同，但仍需要更大樣本的研究來明確兩者的具體差異。

4 TOPD的病理診斷

目前TOPD相關(guān)的病理文獻十分有限。2019年Allwood等[25]報道了第一個組織學(xué)證實的TOPD病例：一名24歲男性，既往無吸煙史，無哮喘疾病、無先天呼吸道疾病，經(jīng)痰培養(yǎng)及核酸擴增診斷為藥物敏感型肺結(jié)核并完成規(guī)范抗結(jié)核治療，2個月后出現(xiàn)持續(xù)性呼吸困難就診，肺功能報告示：FEV1/FVC 46%,FEV129%,FVC 55%；給予支氣管擴張劑后欠效，肺活檢病理證明其氣流受限是由于殘留肉芽腫和周圍纖維化累及細支氣管和小動脈。該患者可能代表無數(shù)類似結(jié)核病后出現(xiàn)氣流受限的患者，他的氣流受限被證明是與吸煙相關(guān)的COPD或支氣管擴張完全不同的病理生理過程。通過這個病例提示我們需要從組織學(xué)角度去認識TOPD對呼吸系統(tǒng)的長久影響。有觀點認為TOPD在肺部長期存在的病理表現(xiàn)有肉芽腫、鈣化空洞、纖維化3種，這3種病理表現(xiàn)在某種程度上對肺的結(jié)構(gòu)和功能有一定影響[26]。對肺功能的影響主要表現(xiàn)在氣流阻塞和(或)限制性通氣缺陷以及氣體交換障礙等方面[27-28]；對肺組織結(jié)構(gòu)的影響主要表現(xiàn)在小氣道阻塞、支氣管擴張和加快肺實質(zhì)進一步損害等方面[21]。

5 TOPD的診斷

TOPD具有明確的結(jié)核病史但沒有明顯的結(jié)核中毒癥狀，臨床表現(xiàn)與其他原因的COPD相似，這就導(dǎo)致部分臨床醫(yī)師對TOPD缺乏足夠的認識和鑒別能力，在臨床診療過程中可能存在漏診和誤診的發(fā)生，TOPD的早期診斷對后期治療和預(yù)后有很重要的意義。

5.1TOPD的臨床表現(xiàn) 病史：TOPD患者均有肺結(jié)核病史，可能存在吸煙、污染環(huán)境暴露等危險因素。這就要求臨床醫(yī)師提高對TOPD的警惕性；在對疑似TOPD的患者病史采集過程中，詳細詢問結(jié)核病史、吸煙史及長期使用藥物情況等。癥狀：由于TOPD臨床表現(xiàn)與COPD類似，主要癥狀為長期慢性咳嗽、咳痰，標志性癥狀為氣短和呼吸困難。早期癥狀主要在勞力后出現(xiàn)，后期逐漸加重。有研究表明TOPD患者發(fā)病年齡較其他原因?qū)е碌腃OPD提前，病程中咯血癥狀更為常見。體征：TOPD早期并無明顯體征，隨著病情進展，TOPD患者胸廓形態(tài)出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為胸部膨脹過度、胸廓前后徑增大(桶狀胸)等。肺部叩診心濁音界縮小，胸部叩診呈過清音。聽診雙肺呼吸音減低，呼氣相延長。

5.2TOPD的功能學(xué)檢查 肺功能檢查是診斷TOPD的重要手段。氣流受限的常用肺功能指標是FEV1、FVC、FEV1/FVC；其中在吸入支氣管擴張劑后，F(xiàn)EV1<80%預(yù)計值且FEV1/FVC<70%即提示存在持續(xù)的氣流受限。由于肺功能具有很好的可重復(fù)性，其結(jié)果也可以較好地反應(yīng)TOPD患者的病情嚴重程度和病情演變情況。

5.3TOPD的影像學(xué)檢查 TOPD早期在胸部X射線檢查往往表現(xiàn)為邊界清楚的結(jié)節(jié)灶、空洞及纖維索條影等；隨著病情進展，X射線片上可出現(xiàn)肺紋理增粗，肺部過度充氣征等。胸部X射線檢查較易發(fā)現(xiàn)肺部異常陰影和病變位置，但缺乏特異性，不能作為診斷TOPD的充足證據(jù)，近年來逐漸被高分辨CT(HRCT)取代。HRCT能夠除外肺外結(jié)構(gòu)的影像重疊，清晰的反應(yīng)肺組織及其周圍組織結(jié)果的實際情況。HRCT可以早于肺功能檢查顯示TOPD的肺氣腫情況，對肺部鈣化灶、纖維索條影及肺部空洞等陳舊性肺結(jié)核影像學(xué)特征有很高的敏感性和特異性。同時，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活組織檢查術(shù)可以從病理學(xué)上診斷TOPD。

5.4其他檢查 血常規(guī)：在TOPD并發(fā)感染時，可出現(xiàn)白細胞升高；長期低氧血癥[即p(O2)<55 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]，血常規(guī)可出現(xiàn)血紅蛋白及紅細胞升高。紅細胞沉降率(ESR)加快。血氣分析：血氣分析在中晚期TOPD的病情評估中起重要意義。對懷疑急性加重的TOPD患者應(yīng)盡早完善此項檢查并動態(tài)監(jiān)測。結(jié)核菌素試驗(PPD)、結(jié)核菌感染T細胞斑點試驗(T-SPOT)是常用的結(jié)核檢查方法，但缺乏特異性。痰培養(yǎng)：痰培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌是診斷肺結(jié)核的“金標準”。支氣管鏡檢查及肺組織活檢術(shù)：目前常用的TOPD檢查方法，但屬于有創(chuàng)操作，不易被患者接受。

6 TOPD的治療

TOPD的治療目前仍無明確指南或?qū)＜夜沧R?？紤]到COPD的治療并不取決于病因，因此TOPD作為COPD的一個特殊表型，其治療與其他表型的COPD治療原則并無明顯差異[21]。

6.1TOPD的治療原則 TOPD的治療原則仍是控制和改善癥狀，降低急性加重的頻率和嚴重程度，預(yù)防并發(fā)癥；減緩肺功能下降速度，提高患者生活質(zhì)量。配合健康教育和管理，囑患者戒煙；避免或減少有害粉塵、煙霧的吸入；預(yù)防呼吸道感染；持續(xù)氧療和進行肺康復(fù)訓(xùn)練。

6.2TOPD穩(wěn)定期的治療 TOPD穩(wěn)定期的治療目的主要是減輕癥狀，阻止或緩解肺功能的下降，提高患者生活質(zhì)量。藥物治療：①支氣管擴張劑。支氣管擴張劑可松弛支氣管平滑肌，擴張支氣管，改善通氣以緩解氣流受限；常用的支氣管擴張劑包括β2受體激動劑、抗膽堿藥等；TOPD穩(wěn)定期多使用吸入制劑。②糖皮質(zhì)激素。由于全身性使用糖皮質(zhì)激素(口服/靜脈給藥)可出現(xiàn)激素的不良反應(yīng)，因此TOPD穩(wěn)定期多采用吸入方法給藥，但吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)在TOPD穩(wěn)定期治療效果并不明確，部分患者使用后癥狀改善并不明顯。值得注意的是多項研究顯示長期使用吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)會增加TOPD患者肺結(jié)核病的復(fù)燃概率[29]，其機制可能與糖皮質(zhì)激素的免疫抑制相關(guān)。目前針對TOPD穩(wěn)定期患者是否需要使用糖皮質(zhì)激素及使用時間仍未有統(tǒng)一的意見，但筆者認為在TOPD使用糖皮質(zhì)激素前有必要詳細評估患者使用激素可能帶來的風(fēng)險獲益比，必要時可采取保護性抗結(jié)核治療。③祛痰劑。TOPD患者氣道內(nèi)可產(chǎn)生大量分泌物，阻塞氣道通氣并增加感染的可能。但常規(guī)使用祛痰劑的效果并不確切。④中醫(yī)治療。中醫(yī)治療以辨證論治為原則，根據(jù)患者病情和體質(zhì)差異，標本兼治，改善患者病情并提高患者生活質(zhì)量。健康教育：①普及患者對TOPD的認識；大部分TOPD患者對病情認識不夠，對病情缺乏足夠的認識，未能及時就診和規(guī)范質(zhì)量，從而導(dǎo)致病情進展。②戒煙：大多數(shù)TOPD患者發(fā)病或病情加重與吸煙有關(guān)，戒煙可以減緩TOPD患者病情進展，減少急性加重次數(shù)。③長期家庭氧療(LTOT)：TOPD穩(wěn)定期伴有慢性呼吸衰竭的患者進行長期家庭氧療可以維持機體氧供，提高患者生存率。

6.3TOPD加重期的治療 TOPD加重期的治療目的是控制病情，改善癥狀，防止并發(fā)癥的出現(xiàn)。主要治療方法：①明確急性加重原因。TOPD急性加重最常見的原因是感染，主要以細菌感染為主。當患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰加重伴膿性痰時，應(yīng)積極選用抗生素。需要注意的是，長期使用廣譜抗生素可能導(dǎo)致耐藥情況及真菌的感染，在治療過程中應(yīng)及時調(diào)整使用敏感抗生素，預(yù)防真菌感染。②氧療。氧療是TOPD加重期的基礎(chǔ)治療。不伴有嚴重并發(fā)癥的TOPD患者主要采用鼻導(dǎo)管吸氧就可達到滿意的氧合水平。伴有嚴重并發(fā)癥的患者需輔助通氣治療以支持機體氧供。③支氣管舒張劑。TOPD急性加重期可適度增加支氣管舒張劑的劑量和頻率。必要時可靜脈給予茶堿類藥物。④糖皮質(zhì)激素。在TOPD加重期治療過程中，糖皮質(zhì)激素因具有強大的抗炎效果被普遍應(yīng)用；主要有口服、靜脈給藥和吸入3種。一般口服或靜脈使用甲強龍30～40 mg/d，療程7～10 d。長期使用糖皮質(zhì)激素不能提升療效反而會增加肺結(jié)核的復(fù)燃和真菌感染的可能。因TOPD患者病程較長，疾病影響因素較多，因此在臨床診療過程中應(yīng)加強患者隨訪工作。

7 總結(jié)和展望

TOPD是一種常見但易被忽視和漏診的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。其臨床特征、發(fā)病機制及診斷治療與COPD相似但又不盡相同，在病史不明確和臨床癥狀不典型的情況下很容易被誤診為COPD。由于TOPD臨床研究不充分，目前仍缺少足夠的證據(jù)來明確TOPD與其他無肺結(jié)核病史的COPD在臨床特征、生理病理、放射學(xué)和治療反應(yīng)方面的差異和聯(lián)系。2019年慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議(GOLD)指南提出，肺結(jié)核是COPD的獨立危險因素[30]。肺結(jié)核相關(guān)的慢性阻塞性肺疾病正在得到越來越多的關(guān)注。中國作為肺結(jié)核高負擔國家之一，更應(yīng)重視肺結(jié)核被“治愈”后潛在的肺損傷問題。早期診斷和早期治療TOPD，加強對高危人群的宣傳教育可有效地降低TOPD帶來的社會經(jīng)濟負擔。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。