秦 琪，徐友娣

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院，南京 210006)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是生育期女性常見(jiàn)的婦科疾病之一，是指子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在宮體以外的部位，以慢性盆腔痛、痛經(jīng)、不孕、月經(jīng)異常等為主要臨床表現(xiàn)，目前其發(fā)病機(jī)制尚無(wú)確切的說(shuō)法。以往人們只注意到妊娠對(duì)EMs的緩解作用，忽略了其與產(chǎn)科并發(fā)癥之間的關(guān)系。最新研究結(jié)果顯示，EMs使產(chǎn)科不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加，這可能與它們之間某些相同的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，如異常激活的炎癥反應(yīng)、過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)、子宮交界區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的改變等，從而使得早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎膜早破、前置胎盤(pán)、產(chǎn)后出血等產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。本文對(duì)EMs與產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及處理做一總結(jié)。

1 EMs引起產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制

1.1 炎癥因素 炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)是EMs的重要假說(shuō)之一，EMs中炎癥因子處于高水平[2]，體現(xiàn)在局部及全身的高炎狀態(tài)。腹腔、卵巢及子宮內(nèi)膜中增多的炎癥細(xì)胞影響卵母細(xì)胞的產(chǎn)生和排卵，并使子宮內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，這種胚胎著床前的改變對(duì)整個(gè)孕期都有影響。炎癥通路的激活將刺激宮縮及促進(jìn)宮頸成熟，因此與感染及過(guò)強(qiáng)的炎癥反應(yīng)有關(guān)的產(chǎn)科并發(fā)癥，如胎膜早破、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。

1.2 粘連 EMs疾病本身或者手術(shù)治療導(dǎo)致周?chē)K器的粘連，盆腹腔結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，孕期增大的子宮受到牽拉。手術(shù)中腹膜損傷引起的炎癥反應(yīng)及EMs本身的慢性炎癥反應(yīng)打破了纖維蛋白的凝固和溶解的動(dòng)態(tài)平衡，使凝固過(guò)程占優(yōu)勢(shì)，逐漸沉積的纖維蛋白最終形成粘連，包括剖宮產(chǎn)在內(nèi)的任何腹腔及盆腔手術(shù)都可能引起粘連，增加早產(chǎn)及不孕的風(fēng)險(xiǎn)及剖宮產(chǎn)的手術(shù)難度[1]。

1.3 交界區(qū)的改變 相對(duì)于正常女性，EMs患者子宮肌層交界區(qū)明顯增厚，表明子宮壁可能存在著結(jié)構(gòu)與功能的異常。交界區(qū)與子宮的蠕動(dòng)功能密切相關(guān)，擴(kuò)大的交界區(qū)將導(dǎo)致子宮蠕動(dòng)障礙，從而影響胚泡著床并使前置胎盤(pán)的風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。子宮肌層結(jié)構(gòu)與功能的改變將影響著床部位螺旋動(dòng)脈的生理功能從而影響胎盤(pán)的生成，早期的胎盤(pán)形成缺陷與胎盤(pán)植入、穿透性胎盤(pán)及子癇前期等并發(fā)癥密切相關(guān)[5]。

1.4 激素水平 性激素失衡是EMs發(fā)病的重要機(jī)制，表現(xiàn)為雌激素合成增加和孕激素抵抗，而激素水平對(duì)胚胎的著床與發(fā)育、妊娠的維持及分娩的發(fā)動(dòng)等都起著決定作用。孕激素抵抗使子宮內(nèi)膜的容受性降低，蛻膜化及細(xì)胞增殖受損，從而影響受精卵的著床[6]。

2 EMs與產(chǎn)科并發(fā)癥

子宮內(nèi)膜可異位到體腔內(nèi)其他臟器，如腎、胸、膀胱，絕大部分位于盆腔臟器和壁腹膜，以卵巢和宮骶韌帶最常見(jiàn)，其中與妊娠期并發(fā)癥有確切關(guān)系的主要有3種分型，分別為卵巢型、腹膜型和深部浸潤(rùn)型(deeply infiltrating endometriosis,DIE)。DIE導(dǎo)致前置胎盤(pán)的風(fēng)險(xiǎn)是卵巢型和腹膜型的6倍，腹膜型EMs使流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。目前對(duì)于EMs與產(chǎn)科并發(fā)癥的相關(guān)性仍存爭(zhēng)議，少部分人認(rèn)為兩者之間聯(lián)系不夠顯著，但近年來(lái)越來(lái)越多的研究結(jié)果表明兩者之間有明顯相關(guān)性。Zullo等[8]研究表明，EMs與早產(chǎn)、流產(chǎn)、前置胎盤(pán)、低出生體重兒的發(fā)病相關(guān)，并增加剖宮產(chǎn)率，但并不增加妊娠期高血壓及子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)。Razavi等[9]研究則指出，EMs與妊娠期高血壓及子癇前期有明顯的相關(guān)性，這可能與EMs的慢性炎癥反應(yīng)及交界區(qū)增厚導(dǎo)致螺旋動(dòng)脈及胎盤(pán)形成不良有關(guān)。此外，F(xiàn)arland及Damian等[10]研究提出,EMs與妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)之間存在相關(guān)性，且GDM及妊娠期高血壓疾病都更容易發(fā)生于有兩次及以上孕產(chǎn)史的患者。也有少數(shù)臨床研究指出兩者僅存在微弱聯(lián)系，Leone Roberti和Miura等認(rèn)為EMs導(dǎo)致妊娠期并發(fā)癥的概率極小，并且對(duì)妊娠結(jié)局沒(méi)有直接的影響，僅有可能增加前置胎盤(pán)的風(fēng)險(xiǎn)[4,11]。有少量關(guān)于EMs與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)相關(guān)性的研究，具體機(jī)制不明確，可能與EMs影響宮腔內(nèi)環(huán)境有關(guān)[12]。

相對(duì)于正常妊娠女性，EMs患者自然流產(chǎn)的概率更大，且與年齡及孕次有關(guān)，年齡<35歲及初次懷孕的患者風(fēng)險(xiǎn)更高，這可能與EMs患者的孕激素抵抗繼而影響胚胎著床有關(guān)。EMs導(dǎo)致的低出生體重可能與其炎癥反應(yīng)有關(guān)，高炎狀態(tài)影響子宮內(nèi)膜蛻膜化及胎盤(pán)的發(fā)育，減少了胎兒營(yíng)養(yǎng)及氧的攝取，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限。炎癥因素也是早產(chǎn)的主要危險(xiǎn)因素，由于前置胎盤(pán)、胎膜早破及子癇前期等產(chǎn)科并發(fā)癥需提前終止妊娠也是早產(chǎn)的原因之一。EMs孕婦剖宮產(chǎn)指征位于前三位的分別為臀位、引產(chǎn)失敗及胎兒宮內(nèi)窘迫，EMs導(dǎo)致早期胎盤(pán)形成異常可能引起產(chǎn)前出血、早產(chǎn)、各種胎盤(pán)并發(fā)癥，從而增加剖宮產(chǎn)率[13]。EMs根據(jù)其嚴(yán)重程度可分為四期，Ⅲ/Ⅳ期相對(duì)于Ⅰ/Ⅱ期患者發(fā)生流產(chǎn)及接受輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)治療的概率更高，但其分期與妊娠期并發(fā)癥無(wú)明顯相關(guān)性；EMs還是導(dǎo)致死胎、死產(chǎn)的危險(xiǎn)因素[14]。對(duì)于無(wú)手術(shù)史且為初產(chǎn)婦的EMs患者發(fā)生子宮破裂的研究較少，多為個(gè)案報(bào)道，但子宮破裂與子宮腺肌癥及EMs手術(shù)史之間的相關(guān)性已得到驗(yàn)證[15-16]。最新研究還指出，EMs不僅與妊娠期并發(fā)癥相關(guān)，同時(shí)還是許多慢性病的危險(xiǎn)因素，如冠心病、自身免疫性疾病及各種惡性腫瘤，可能與其長(zhǎng)期的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[17]。

EMs患者發(fā)生不孕的概率為30%～50%，這使得ART廣泛應(yīng)用。多種妊娠期并發(fā)癥發(fā)生可能與ART有關(guān)，自然妊娠與接受ART治療的EMs患者較其他正常妊娠女性發(fā)生前置胎盤(pán)的風(fēng)險(xiǎn)更高，通過(guò)ART受孕與自然受孕的女性相比，發(fā)生早產(chǎn)、妊娠早期出血及產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)更高[18]，但并不引起妊娠期高血壓及子癇前期[19]。因ART治療后的胎兒來(lái)之不易，大多孕婦有強(qiáng)烈的剖宮產(chǎn)意愿，使剖宮產(chǎn)率明顯升高。

3 EMs患者的孕前處理

EMs的治療主要包括激素治療、手術(shù)治療、RNA治療及靶向治療等，其中應(yīng)用最廣泛的為激素治療及手術(shù)治療。對(duì)于有生育要求的女性，是否需接受治療以及選擇哪種治療方式值得關(guān)注。

對(duì)于育齡期女性，生育力評(píng)估比治療更為重要。對(duì)于生育力正?；虿幻鞔_的EMs女性，目前并不支持常規(guī)治療。經(jīng)典的藥物治療并不能預(yù)防或阻止EMs的發(fā)展,只能暫時(shí)抑制內(nèi)源性卵巢激素的分泌，長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能受損、干擾排卵、異常子宮出血及亞生育狀態(tài)等副作用[20]。已有多項(xiàng)臨床研究表明，經(jīng)腹腔鏡手術(shù)診斷和治療過(guò)的EMs女性發(fā)生流產(chǎn)的概率更高，發(fā)生前置胎盤(pán)及產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)更大[11]。經(jīng)根治性手術(shù)切除的DIE孕婦患妊娠期高血壓疾病及發(fā)生胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。有宮腹腔鏡手術(shù)史的EMs孕婦相對(duì)于其他EMs孕婦，產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)均增加。因此，對(duì)于生育功能正常的女性并不提倡孕前干預(yù)。對(duì)于EMs導(dǎo)致的不孕癥的治療，激素及手術(shù)治療大多時(shí)候并不能解決根本問(wèn)題，ART的治療更為重要。研究表明，EMs患者的初次生育年齡明顯高于正常女性，因此對(duì)于EMs導(dǎo)致的不孕癥建議及時(shí)治療[15]。

目前對(duì)于EMs與產(chǎn)科并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局之間的研究尚無(wú)定論，但越來(lái)越多的研究表明EMs是引起產(chǎn)科并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素。對(duì)于有生育要求的EMs患者，應(yīng)早期診斷，避免過(guò)度治療，保護(hù)患者的生育力及輔助生殖。對(duì)于EMs孕婦，應(yīng)給予更全面的產(chǎn)前檢查與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。將來(lái)有待開(kāi)展更多關(guān)于EMs發(fā)病機(jī)制的研究，以從根本上減少由EMs引起的妊娠期并發(fā)癥。