宿軍，付揚(yáng)喜

隨著人類社會的發(fā)展及我國特殊國情的影響，早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量新生兒出生率和存活率逐漸升高，由此帶來的并發(fā)癥如腦癱、癲癇及新生兒骨代謝病等疾病的發(fā)生率也在逐漸增加[1-3]。目前，對于兒童特別是新生兒骨骼健康及新生兒骨代謝病的重視程度遠(yuǎn)不及其他年齡層次，然而圍產(chǎn)期胎兒及新生兒的骨骼健康狀態(tài)可導(dǎo)致成人期甚至老年期骨質(zhì)疏松等疾病的發(fā)生，因此定期檢測新生兒時(shí)期骨骼生長發(fā)育狀況及骨代謝指標(biāo)總堿性磷酸酶(total alkaline phosphatase，ALP)、總Ⅰ型前膠原N端前肽(total N-terminal propeptide of type Ⅰ precollagen，PINP)、β-Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽區(qū)(beta-type Ⅰ collagen cross-linked C-telopeptide，β-CTX)、血鈣、磷、25-羥膽骨化醇(25-hydroxycholecalciferol，25-(OH)D)、甲狀旁腺激素、降鈣素水平十分重要[4-5]。骨骼生長過程包括骨形成、骨吸收及骨骼生長過程中的調(diào)節(jié)，可分泌ALP、PINP等反應(yīng)骨骼形成的指標(biāo)及骨吸收指標(biāo)如β-CTX，還需要營養(yǎng)物質(zhì)如鈣、磷的供給，激素25-(OH)D、甲狀旁腺激素、降鈣素等的調(diào)節(jié)；其中礦物質(zhì)鈣和磷是人類機(jī)體不可或缺的重要元素，為組成骨骼的主要成分，對于生長發(fā)育活躍的新生兒骨骼尤為重要，如果鈣磷攝入不足或者比例不當(dāng)，即可導(dǎo)致代謝性骨病的發(fā)生[6-7]。本文通過對121例出生后未給予干預(yù)的早期新生兒血清中骨代謝指標(biāo)水平進(jìn)行檢測，并進(jìn)行相關(guān)性分析，了解本地區(qū)骨代謝指標(biāo)水平與新生兒生長發(fā)育相關(guān)性，為新生兒特別是早產(chǎn)兒的骨骼生長發(fā)育提供指導(dǎo)依據(jù)，以滿足人類生長發(fā)育的需要。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年7月至2019年12月我院新生兒科住院的新生兒121例，其中男78例，女43例；早產(chǎn)兒20例，足月兒101例；出生季節(jié)分布為第1、2、3、4季度依次為20例，45例，24例，32例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)出生后7 d內(nèi)入院；(2)母親未補(bǔ)充維生素D制劑。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 代謝性骨病新生兒、重度窒息、感染、母代謝性骨病或資料不完整。

1.4 研究方法 記錄研究對象性別、胎齡、頭圍、身長、體質(zhì)量、出生季節(jié)、母親年齡。入院后第2天清晨采集不抗凝靜脈血，即刻專人送本院實(shí)驗(yàn)室，離心血清，對血清中ALP(速率法)、PINP(電化學(xué)發(fā)光法)、β-CTX(電化學(xué)發(fā)光法)、鈣[離子選擇性電極(間接法)]、磷(磷鉬酸紫外法)、25-(OH)D[采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)，優(yōu)點(diǎn)高靈敏度及特異性及準(zhǔn)確度]，甲狀旁腺激素(磁微粒化學(xué)發(fā)光法)、降鈣素(電化學(xué)發(fā)光法)水平進(jìn)行檢測。

2 結(jié)果

2.1 新生兒PINP水平 本研究檢測121例早期新生兒血清PINP結(jié)果均>1 200.00 μg/L，高出其他任何年齡段最高值[PINP(17.10～102.15)μg/L]，且超出檢測試劑最大范圍。

2.2 早產(chǎn)兒和足月兒骨代謝指標(biāo)平均值比較 早產(chǎn)兒甲狀旁腺激素水平高于足月兒，降鈣素水平低于足月兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。早產(chǎn)兒和足月兒其他骨代謝指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 早產(chǎn)兒與足月兒血清骨代謝指標(biāo)水平比較

2.3 新生兒骨代謝指標(biāo)血清范圍及異常情況 見表2。

2.4 相關(guān)性分析 ALP、磷和25-(OH)D與母親年齡和胎齡和新生兒體格生長指標(biāo)無相關(guān)性，β-CTX與頭圍負(fù)相關(guān)，鈣與體質(zhì)量和頭圍正相關(guān)，甲狀旁腺激素與體質(zhì)量和身長負(fù)相關(guān)，降鈣素與新生兒體質(zhì)量正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

骨骼系統(tǒng)的生長發(fā)育是一種復(fù)雜的生命現(xiàn)象，其過程受染色體、基因、營養(yǎng)物質(zhì)、激素及生長因子等的共同作用進(jìn)行調(diào)節(jié)，目前無法通過改變?nèi)旧w或者基因進(jìn)行干預(yù)或治療，但我們可以通過檢測新生兒骨骼生長發(fā)育過程中骨代謝指標(biāo)的變化監(jiān)測骨

表2 新生兒骨代謝指標(biāo)血清范圍及異常情況[n(%)]

表3 新生兒骨代謝指標(biāo)與母親年齡和新生兒生長指標(biāo)的關(guān)系

骼的生長發(fā)育過程中是否出現(xiàn)新生兒特別是早產(chǎn)兒骨代謝病的早期指標(biāo)改變，以便及時(shí)干預(yù)，使骨骼沿基因決定的軌跡生長[8-9]，減少早產(chǎn)兒代謝性骨病的發(fā)生。

骨形成的標(biāo)志物包括PINP和ALP，PINP產(chǎn)于Ⅰ型前膠原，來自成骨細(xì)胞的Ⅰ型前膠原分解產(chǎn)生3個(gè)代謝產(chǎn)物片段：PINP、Ⅰ型前膠原C端前肽和Ⅰ型膠原，可通過檢測進(jìn)入血液或者尿液中的PINP和Ⅰ型前膠原C端前肽水平反映骨的形成[9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)骨骼形成的血清指標(biāo)PINP檢測結(jié)果高于非新生兒年齡人群的最高值，且超過現(xiàn)有試劑的最大檢測范圍，該結(jié)果表明新生兒骨的形成比其他任何年齡更活躍，目前尚無新生兒正常參考區(qū)間值報(bào)道，早期新生兒PINP個(gè)體變異小，后續(xù)試劑改進(jìn)找出早期新生兒PINP正常值參考范圍，同樣可以作為監(jiān)測骨骼形成是否異常和早產(chǎn)兒代謝性骨病診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)[12-13]。ALP值91.74%高于正常值參考區(qū)間，而且早產(chǎn)兒與足月兒之間無差異，此差異性與周鳳[14]報(bào)道不同，表明早產(chǎn)兒與足月兒同樣存在活躍的骨骼形成，可能與不同地區(qū)母親妊娠期間戶外活動日光照射時(shí)間和強(qiáng)度不同有關(guān)；ALP與母親年齡、胎兒胎齡、新生兒出生體質(zhì)量、身長及頭圍不具有相關(guān)性。且ALP為反映早產(chǎn)兒骨代謝病指標(biāo)之一，本次ALP測定值可以看出本次研究的早期新生兒未達(dá)到早產(chǎn)兒代謝性骨病的診斷標(biāo)準(zhǔn)化驗(yàn)>900 U/L改變，表明早期新生兒不存在代謝性骨病，代謝性骨病的發(fā)生可能與后天因素關(guān)系更大。骨的吸收過程中釋放β-CTX，該標(biāo)志物是新生兒骨吸收監(jiān)測的最佳指標(biāo)，本研究中檢測平均值為(0.85±0.33)μg/L，高于國內(nèi)成人β-CTX的正常參考區(qū)間值(0.08～0.72)μg/L，低于莊帝錢等[15]報(bào)道的健康新生兒值，表明新生兒骨的吸收代謝同樣高于其他年齡人群，同時(shí)發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)與頭圍呈負(fù)相關(guān)，表明骨吸收代謝越活躍將導(dǎo)致顱骨發(fā)育越緩慢；目前未見新生兒正常值參考區(qū)間值報(bào)道；也沒有早產(chǎn)兒骨代謝病吸收標(biāo)準(zhǔn)的化驗(yàn)診斷指標(biāo)，今后可以進(jìn)行該指標(biāo)大樣本的研究，制定正常參考值區(qū)間和診斷早產(chǎn)兒代謝性骨病骨吸收指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)值。

骨骼形成和吸收過程需要足夠的鈣、磷、維生素D、甲狀旁腺激素及降鈣素參與，其中鈣、磷、維生素D和甲狀旁腺激素五項(xiàng)指標(biāo)也是診斷早產(chǎn)兒代謝性骨病的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，本研究中低鈣血癥和高鈣血癥的發(fā)生率低，血鈣與新生兒體質(zhì)量和頭圍正相關(guān)；血磷異常發(fā)生率較高，低磷血癥和高磷血癥總發(fā)生率為47.93%，雖然早產(chǎn)兒和足月兒之間血磷均值比較無差異，但早產(chǎn)兒血磷均值(2.66±0.85)mmol/L明顯高于足月兒均值(2.29±0.90)mmol/L，可能與早期新生兒對磷的代謝調(diào)節(jié)更不成熟有關(guān)；本次研究可以看出反映代謝性骨病的指標(biāo)血鈣和血磷早產(chǎn)兒和足月兒出生時(shí)異常發(fā)生率雖然存在差異，但是無顯著性，表明出生后早產(chǎn)兒代謝性骨病的發(fā)生或者加重與生后鈣磷的補(bǔ)充是否恰當(dāng)可能存在更大的關(guān)系。根據(jù)早產(chǎn)兒骨代謝病維生素D缺乏或者不足的診斷標(biāo)準(zhǔn)血清25-(OH)D≤20 μg/L，本次25-(OH)D達(dá)到代謝性骨病診斷指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)生率高達(dá)91.74%，總平均值為(12.76±4.98)μg/L，高于陳小娜[16]的研究，與孫蕾等[17]報(bào)道的揚(yáng)州地區(qū)相差不大，且新生兒組和早產(chǎn)兒組均值比較無顯著差異，但早產(chǎn)兒均值高于足月兒，表明孕期母親維生素D攝入或戶外活動時(shí)間不足導(dǎo)致新生兒發(fā)生維生素D缺乏率增加[18]。也表明出生后早產(chǎn)兒代謝性骨病的發(fā)生或者加重與后天的外源性維生素D制劑補(bǔ)充不足或者戶外活動少日光浴不足自身維生素D的合成不足關(guān)系更大，維生素D缺乏除了可以影響生長發(fā)育，導(dǎo)致貧血，早產(chǎn)兒代謝性骨病的發(fā)生之外，還存在其他影響，如Behera等[19]報(bào)道還有增加新生兒敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)生呼吸窘迫綜合征的危險(xiǎn)，所以無論是足月兒還是早產(chǎn)兒，出生后即可給予補(bǔ)充外源性維生素D制劑預(yù)防和治療缺乏；骨骼生長發(fā)育的重要調(diào)節(jié)因素甲狀旁腺激素和降鈣素異常血癥的發(fā)生率分別為35.54%和25.62%，化驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到早產(chǎn)兒代謝性骨病標(biāo)準(zhǔn)，表明早期新生兒雖然存在調(diào)節(jié)激素的功能適應(yīng)能力比其他年齡不足，但是宮內(nèi)或者出生后早期未存在明顯早產(chǎn)兒骨代謝病的改變，本次研究早產(chǎn)兒甲狀旁腺激素均值低于楊立穎等[20]研究報(bào)道均值，且甲狀旁腺激素與體質(zhì)量和身長負(fù)相關(guān)，降鈣素與體質(zhì)量正相關(guān)，可能原因是新生兒甲狀旁腺激素通過破骨細(xì)胞導(dǎo)致骨骼的吸收，與張永莉等[21]報(bào)道降鈣素通過抑制破骨細(xì)胞和促進(jìn)成骨細(xì)胞的作用一致。早產(chǎn)兒甲狀旁腺激素均值比足月兒高，降鈣素均值早產(chǎn)兒低于足月兒，兩種激素早產(chǎn)兒組與足月兒均值比較差異顯著意義，表明早產(chǎn)兒骨的形成強(qiáng)度可能低于足月兒，骨的吸收程度早產(chǎn)兒高于足月兒，表明早產(chǎn)兒存在更容易發(fā)生代謝性骨病的趨勢。

通過本次選取的121例早期新生兒研究可看出，本地區(qū)新生兒維生素D缺乏或者不足的發(fā)生率較其他地區(qū)高出很多，且早產(chǎn)兒出生后發(fā)生代謝性骨病的趨勢大于足月兒，代謝性骨病的發(fā)生可能與出生后的治療和調(diào)理關(guān)系更大，應(yīng)引起關(guān)注。可通過孕期規(guī)律補(bǔ)充維生素D制劑，新生兒出生后及時(shí)補(bǔ)充維生素D制劑并通過增加戶外活動時(shí)間以滿足新生兒骨骼發(fā)育需求，同時(shí)更多關(guān)注早產(chǎn)兒的合理治療和營養(yǎng)補(bǔ)充及隨訪，及早發(fā)現(xiàn)和診斷治療早產(chǎn)兒可能發(fā)生的代謝性骨病[22]。