曹技磊，董懿，王鋼樂

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院乳腺科，北京 100006)

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈不斷上升的趨勢[1]，并且發(fā)病年齡特點與歐美國家不同，以絕經(jīng)前的女性為主[2]。術(shù)后輔助化療已被證實可降低患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險并提高總體生存率，但也有研究報道[3]高達(dá)91.1%的絕經(jīng)前乳腺癌患者會出現(xiàn)化療相關(guān)的暫時或永久性閉經(jīng)，即出現(xiàn)化療致閉經(jīng)(chemotherapy-induced amenorrhea，CIA)。CIA會嚴(yán)重影響患者的生育功能，導(dǎo)致圍絕經(jīng)期綜合征，影響血脂代謝，增加心血管疾病患病風(fēng)險，給患者帶來巨大的心理和社會壓力，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，因此受到越來越多專家的關(guān)注。本研究通過回顧性分析，探討CIA發(fā)生的影響因素，以期為絕經(jīng)前乳腺癌患者在化療前評估CIA的發(fā)生概率，并指導(dǎo)其進(jìn)行綜合治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年至2018年在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院進(jìn)行術(shù)后輔助治療的305例絕經(jīng)前乳腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實為乳腺癌，并接受根治性手術(shù)治療及術(shù)后規(guī)范、完整的輔助化療；(2)患者一般資料及病理結(jié)果完整，且病理分期可歸納為Ⅰ-Ⅲ期；(3)術(shù)前月經(jīng)規(guī)律，且半年內(nèi)未服用任何激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾接受子宮切除術(shù)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)；(2)化療期間或化療后6個月內(nèi)接受促性腺激素釋放激素或類似藥物治療；(3)未完成擬定輔助化療方案；(4)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者，需再次進(jìn)行化療；(5)失訪者。納入患者年齡26～54歲，平均(45.34±6.81)歲。

1.2 方法

通過住院病歷收集患者相關(guān)信息，包括年齡、生育史、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。主要免疫組化指標(biāo)如雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子生長受體2(human epithelial growth factor receptor-2，HER2)狀況，化療方案及療程。通過電話隨訪及門診復(fù)診記錄患者化療后月經(jīng)是否變化、出現(xiàn)月經(jīng)變化的時間、目前月經(jīng)狀況、月經(jīng)是否恢復(fù)、是否行內(nèi)分泌治療及具體藥物和治療時間。

1.3 常用化療方案

常用化療方案：(1)TC：多西他賽75 mg/m2iv D1，環(huán)磷酰胺600 mg/m2iv D1，21 d為1個周期，共4個周期。(2)AC-T：吡柔比星50 mg/m2iv D1，環(huán)磷酰胺600 mg/m2iv D1，共4個周期；序貫多西他賽75 mg/m2iv D1，21 d為1個周期，共4周期。(3)TAC：多西他賽75 mg/m2iv D1，吡柔比星50 mg/m2iv D1，環(huán)磷酰胺500 mg/m2iv D1，21 d為1個周期，共6個周期。(4)AT：多西他賽75 mg/m2iv D1，吡柔比星50 mg/m2iv D1，21 d為1個周期，共6個周期。

1.4 月經(jīng)狀況定義

絕經(jīng)前：治療前6個月內(nèi)月經(jīng)周期正常，且未接受激素替代治療[4]。CIA：首次化療開始后6個月內(nèi)出現(xiàn)閉經(jīng)，且閉經(jīng)時間超過6個月[5]。月經(jīng)恢復(fù)：CIA后重新出現(xiàn)規(guī)律的子宮出血[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 總體結(jié)果分析

305例絕經(jīng)前乳腺癌經(jīng)手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助治療的綜合治療模式治療后，其中212例出現(xiàn)CIA，發(fā)生率為69.51%。末次隨訪顯示，212例CIA患者中共有95例月經(jīng)恢復(fù)，恢復(fù)率為44.8%。

2.2 CIA單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，治療時患者的年齡是影響絕經(jīng)前乳腺癌患者CIA發(fā)生的顯著因素(P<0.05)。但孕產(chǎn)次、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否、ER、PR、HER-2狀況、病理分期等因素與CIA發(fā)生率無明顯的相關(guān)性(P>0.05)。見表1。

表1 CIA單因素分析結(jié)果[n(%)]

2.3 CIA發(fā)生的多因素Logistic分析

Logistic回歸分析顯示僅年齡為影響絕經(jīng)前乳腺癌患者CIA發(fā)生的重要危險因素(OR=2.832，95%CI1.352～6.783，P=0.001)。

2.4 不同年齡患者CIA后月經(jīng)恢復(fù)情況

按患者年齡分為<40歲組，40～50歲組，>50歲組，不同年齡組CIA后月經(jīng)恢復(fù)率分別為68.63%(35/113)、40.74%(40/133)、30.19%(18/53)，可見隨著患者年齡的增加，CIA后月經(jīng)恢復(fù)率下降，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 化療方案與CIA的關(guān)系

305例絕經(jīng)前乳腺癌化療患者中采用紫衫類藥物為主的方案(TC)化療68例，蒽環(huán)類及紫杉類藥物序貫方案(AC-T)化療145例，蒽環(huán)類與紫衫類藥物聯(lián)合方案(TAC/AT)化療92例。TC方案中有32例出現(xiàn)CIA，發(fā)生率為47.1%。AC-T方案中有104例出現(xiàn)CIA，發(fā)生率為71.7%。TAC和AT方案總計59例出現(xiàn)CIA，發(fā)生率為64.1%。兩方案比較發(fā)現(xiàn)，TAC/AT方案與AC-T方案相比，CIA發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)，TAC/AT或AC-T方案CIA發(fā)生率均明顯高于TC方案(P<0.05)。見圖1。

2.6 內(nèi)分泌治療與CIA的關(guān)系

190例采用他莫昔芬內(nèi)分泌治療的患者中，138例患者發(fā)生CIA，發(fā)生率為72.63%，略高于未使用者，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；進(jìn)一步以年齡≤40歲和>40歲分組，比較不同年齡組內(nèi)他莫昔芬的使用與CIA發(fā)生是否相關(guān)，結(jié)果為不同年齡組內(nèi)，他莫昔芬的使用者CIA發(fā)生率均略高于未使用者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 內(nèi)分泌治療與CIA的關(guān)系

3 討論

化療作為乳腺癌全身治療的重要組成部分，已被證實可顯著延長乳腺癌患者總體生存，改善預(yù)后。但同時化療會帶來骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、心臟毒性等常見副作用，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著乳腺癌發(fā)病的年輕化趨勢愈加明顯，越來越多的絕經(jīng)前的乳腺癌患者接受了化療。對于這些患者，化療引起卵巢功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致閉經(jīng)和不孕等后遺癥，因此受到了較為廣泛的關(guān)注。本研究初步統(tǒng)計了絕經(jīng)前乳腺癌患者化療后月經(jīng)狀況的改變，并分析其影響因素。

CIA指由于化療導(dǎo)致的卵巢功能障礙，從而引起閉經(jīng)的現(xiàn)象。目前不同研究對CIA的定義尚未統(tǒng)一，化療期間或結(jié)束后出現(xiàn)月經(jīng)停止持續(xù)3個月及以上[7]、6個月及以上[5]，或連續(xù)12個月及以上[8]均被歸納為CIA。本研究中，根據(jù)大部分文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，將首次化療開始后6個月內(nèi)出現(xiàn)閉經(jīng)，且閉經(jīng)時間超過6個月定義為CIA。但CIA的發(fā)生機制尚未能完全明確。目前認(rèn)為化療藥物可同時作用于卵母細(xì)胞和前顆粒細(xì)胞，一方面干擾顆粒細(xì)胞凋亡，阻礙卵泡的成熟；另一方面直接作用于卵母細(xì)胞，破壞卵巢內(nèi)部血供，導(dǎo)致卵泡的破壞和卵巢間質(zhì)出現(xiàn)不同程度的纖維化和壞死等[9]。

目前國內(nèi)外已有相關(guān)研究表明CIA受多種因素影響。而患者治療時的年齡因素也被認(rèn)為是最為相關(guān)的。據(jù)Rosendahl等[10]報道，25～39歲，40～44歲，45～49歲，50～57歲患者，CIA 的發(fā)生率分別為32.1%、73.3%、92.4%和98.2%。本組305 例患者總體的CIA發(fā)生率為69.51%，CIA 恢復(fù)率為44.8%。<40 歲年齡組CIA 的發(fā)生率為45.13%，40～50歲年齡組CIA 的發(fā)生率為81.20%，>50歲年齡組CIA 的發(fā)生率為89.83%。另一方面<40歲年齡組月經(jīng)恢復(fù)率為68.63%，40～50歲年齡組的為40.74%，>50歲年齡組的為30.19%。雖然具體數(shù)據(jù)與之前報道有所出入，但這可能與人群構(gòu)成、治療方案、隨訪時間有關(guān)。重要的是，前人的研究與本研究都證實，CIA的發(fā)生率隨年齡增長而升高，月經(jīng)恢復(fù)率隨年齡增長而下降。這可能與年輕患者儲備卵泡數(shù)量較多、對化療耐受性強相關(guān)。隨著年齡的增長，卵巢功能結(jié)構(gòu)退化，卵巢的原始卵泡數(shù)量逐漸減少，因此年長患者化療后更容易出現(xiàn)卵巢功能障礙[11]。需要注意的是較年輕的絕經(jīng)前乳腺癌化療患者出現(xiàn)短暫的CIA后，有著較高的月經(jīng)恢復(fù)率，因此后續(xù)內(nèi)分泌治療中芳香化酶抑制劑的應(yīng)用應(yīng)更加謹(jǐn)慎。

除患者年齡因素外，既往研究顯示不同的化療方案也會影響CIA的發(fā)生概率。出于對疾病控制，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，改善預(yù)后的治療角度，目前乳腺癌的化療方案常以蒽環(huán)類及紫杉類藥物為基礎(chǔ)，繼而進(jìn)行聯(lián)合或序貫治療。因化療方案組成、藥物劑量、化療間隔及療程的不同，化療藥物與CIA的發(fā)生關(guān)系十分復(fù)雜，既往研究結(jié)果的差異也較大。Najafi等[12]報道在蒽環(huán)類化療的基礎(chǔ)上加用紫衫類藥物可使CIA的發(fā)生率增加，而另一研究結(jié)論卻相反[13]。此外，Ganz 等[14]研究指出，AC-T、TAC和TA方案的CIA 發(fā)生率分別為69.8%、57.7%、37.9%，表明CIA發(fā)生率的差異與不同的化療周期有關(guān)。本研究涉及常用的三類化療方案，包括以紫杉類藥物為主的TC方案，蒽環(huán)類和紫杉類聯(lián)合使用的TAC/AT方案和蒽環(huán)類序貫紫杉類藥物的AC-T方案。三類化療方案CIA的發(fā)生率不同，分別為47.1%、64.1%、71.7%。兩兩比較，TAC/AT方案和AC-T方案CIA發(fā)生率高于TC方案，可能與其更長的化療周期數(shù)和更強的化療藥物累計量有關(guān)。而TAC/AT方案與AC-T方案相比，CIA發(fā)生率略低，但無統(tǒng)計差異。這一結(jié)果考慮可能是因為聯(lián)合方案的化療副作用較大，多應(yīng)用于年輕患者。

對于絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者，化療后接受他莫昔芬內(nèi)分泌治療，是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但他莫昔芬的應(yīng)用是否與CIA的發(fā)生有關(guān)，目前尚無定論。研究[15-16]顯示，絕經(jīng)前乳腺癌患者化療后序貫使用他莫昔芬會增加閉經(jīng)的發(fā)生率，而Francis等[17]研究顯示，他莫昔芬的使用不會造成卵巢早衰。Abusief等[18]報道在40歲以上絕經(jīng)前乳腺癌患者中，序貫應(yīng)用三苯氧胺的患者閉經(jīng)發(fā)生率更高。Darbre等[19]卻報道在40歲以下女性患者中他莫昔芬的使用會誘發(fā)CIA的概率明顯上升。本研究中應(yīng)用他莫昔芬的患者CIA發(fā)生率為72.63%，略高于未使用者，但無顯著差異。另一方面本研究也發(fā)現(xiàn)，在不同年齡組內(nèi)，他莫昔芬的使用情況與CIA的發(fā)生率無明顯的相關(guān)性。關(guān)于他莫昔芬與CIA的發(fā)生是否有關(guān)，不同研究結(jié)果差異較大，可能是入組患者年齡的差異及隨訪時間長度不一所致。

綜上所述，化療會致絕經(jīng)前乳腺癌患者卵巢功能障礙，出現(xiàn)暫時或永久性閉經(jīng)。并且患者的年齡是CIA發(fā)生的重要因素。隨著年齡增大，CIA發(fā)生幾率增加，月經(jīng)恢復(fù)幾率降低。目前，不同化療方案及內(nèi)分泌治療與CIA之間的關(guān)系尚未明確，仍需進(jìn)行大樣本的前瞻性研究以進(jìn)一步探索其影響機制。