李艷麗，王迎斌，武 芳，張雪逸

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州730030

內(nèi)臟痛是臨床上一種常見的癥狀，可由機(jī)械牽拉、臟器痙攣或缺血、炎癥等刺激引起。內(nèi)臟痛在臨床上表現(xiàn)出以下特點(diǎn)：1）定位模糊；2）常伴有牽涉痛；3）一般會有肌肉的收縮或抑郁等反射行為；4）內(nèi)臟痛不全是內(nèi)臟的損傷引起［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年有9%～23%的人經(jīng)歷過內(nèi)臟痛，給人們的生活帶來巨大痛苦［2］。內(nèi)臟的神經(jīng)中樞位于脊髓、腦干、間腦和大腦皮質(zhì)。典型的內(nèi)臟痛，通常指內(nèi)臟的信號沖動，傳遞到大腦產(chǎn)生感覺意識。周圍部主要分布于內(nèi)臟、心血管和腺體。內(nèi)臟神經(jīng)分為感覺和運(yùn)動兩種纖維，與軀體神經(jīng)相似。周圍感受器接收一定的刺激信號，傳遞到各級中樞，也可傳遞到大腦皮質(zhì)，在中樞整合后，通過運(yùn)動神經(jīng)調(diào)節(jié)相應(yīng)的臟器活動，出現(xiàn)不同的臨床特征。由于缺乏可信的內(nèi)臟痛模型，與軀體痛相比，內(nèi)臟痛并未被廣泛的研究。隨著近幾年內(nèi)臟痛模型的可選擇性增多，人們對內(nèi)臟痛的研究進(jìn)一步深入。

1 內(nèi)臟痛的治療方法

外周敏化和中樞敏化是疼痛產(chǎn)生和發(fā)展的主要原因，內(nèi)臟痛也不例外。針對內(nèi)臟痛的產(chǎn)生和傳導(dǎo)過程，已經(jīng)研制出多種作用于外周和中樞的治療方法。內(nèi)臟痛的主要治療方法包括：藥物治療、神經(jīng)調(diào)節(jié)療法及中醫(yī)治療等，多模式鎮(zhèn)痛仍是治療內(nèi)臟痛的主要措施。

阿片類藥鎮(zhèn)痛作用確切，但其不良反應(yīng)如：呼吸抑制、欣快感、胃腸蠕動降低、惡心嘔吐、瘙癢D等；解熱鎮(zhèn)痛藥［對乙酰氨基酚、非甾體類消炎藥、選擇性環(huán)氧化酶抑制藥］會增加凝血障礙、胃腸道刺激、肝腎損傷、心血管等不良反應(yīng)；輔助用藥［5-羥色胺］受體調(diào)節(jié)劑、胃腸道解痙藥、抗抑郁藥的不良反應(yīng)相對較輕，但鎮(zhèn)痛效果欠佳。正常機(jī)體內(nèi)存在內(nèi)源性阿片受體的激動劑，包括β-內(nèi)啡肽、亮啡肽和強(qiáng)啡肽等，主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由于基因編碼不同，對不同阿片受體親和力也不同，強(qiáng)啡肽對κ受體有較強(qiáng)的選擇性。κ受體在內(nèi)臟痛中的作用舉足輕重，尤其是在外周神經(jīng)中。但目前高度選擇性的κ 受體激動劑仍是亟需解決的問題。

中醫(yī)治療作為一種有益的治療內(nèi)臟痛的補(bǔ)充方法，越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。中醫(yī)治療方法包括中藥治療、針刺與艾灸及推拿外治［3］。近年來，針刺鎮(zhèn)痛取得一定的成果?！鹅`樞·官能》篇云：“針?biāo)粸椋闹??！卑呐c針灸互相補(bǔ)充，缺一不可。艾灸療法作為針灸學(xué)不可或缺的部分，在溫通經(jīng)絡(luò)、消瘀散結(jié)、扶陽固脫、調(diào)和氣血等方面起著重要的作用［4］，艾灸用來治療內(nèi)臟痛，歷史悠久，有操作簡單、成本低廉，效果顯著等許多優(yōu)點(diǎn)。

2 艾灸治療內(nèi)臟痛的相關(guān)機(jī)制

2.1 局部刺激作用艾灸作用于人體的穴位，通過溫?zé)岽碳?，促進(jìn)人體血液循環(huán)和淋巴循環(huán)，提高皮膚組織的代謝能力，促使炎性物質(zhì)、組織粘連、滲出物、血腫等盡快消除。吳煥淦等［5-6］運(yùn)用免疫學(xué)原理制備潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）大鼠模型，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)艾灸天樞、氣海穴可使白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）及其mRNA 含量降低，加快中性粒細(xì)胞凋亡，減輕結(jié)腸組織過度的炎性反應(yīng)，減弱由此造成的組織損傷。艾灸局部的溫?zé)岽碳らg接作用于大腦皮層，使其抑制性物質(zhì)的含量增加，興奮性物質(zhì)相對減少，神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性減弱，以此起到鎮(zhèn)靜、止痛的作用，相比其他內(nèi)臟痛療法艾灸副作用相對較少。艾灸刺激可以提高內(nèi)臟痛大鼠相應(yīng)脊髓節(jié)段的內(nèi)源性阿片肽（強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽、腦啡肽等）含量［7-8］。溫?zé)岽碳み€能促進(jìn)藥物的吸收，使艾絨本身的藥效、艾條中其他添加藥材及間隔物的藥效充分發(fā)揮出來。此外，艾灸還具有近紅外輻射的效果。研究顯示，艾灸和650 nm 激光預(yù)處理均可減輕內(nèi)臟牽拉痛，其作用機(jī)制可能與減低乙酰膽堿酯酶活性、P物質(zhì)的含量，提高亮氨酸-腦啡肽的活性，下調(diào)c-Fos蛋白和膠原纖維酸性蛋白的表達(dá)有關(guān)［9］。

2.2 免疫功能調(diào)節(jié)作用人體免疫力就是人體抵抗病原體或毒素所具備的能力，即西醫(yī)角度所說的白細(xì)胞產(chǎn)生抗體增強(qiáng)免疫機(jī)能以吞噬外來細(xì)菌，從而產(chǎn)生防衛(wèi)功能的作用。艾灸可以增強(qiáng)人體免疫力進(jìn)而達(dá)到治療疾病的目的。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，艾灸足三里穴和關(guān)元穴能夠有效改善右旋葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的UC小鼠結(jié)腸超微結(jié)構(gòu)，使白細(xì)胞介素17A水平降低，白細(xì)胞介素2水平升高，而在UC小鼠血漿IL-17A顯著高于正常水平，IL-2水平顯著低于正常水平［10］。在宿主防御病原體感染中Th17 細(xì)胞起著重要的作用，使中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向炎癥損傷部位聚集，啟動結(jié)腸黏膜的促炎反應(yīng)，產(chǎn)生抗炎作用以及減輕自身免疫損傷，增強(qiáng)小鼠的抵抗力，建立一定的免疫平衡［11-12］。在UC 小鼠炎癥進(jìn)展和修復(fù)過程中，Th17/Treg 細(xì)胞起著重要的作用，隔藥灸能夠調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞功能，降低UC大鼠結(jié)腸和血清中異常升高的白細(xì)胞介素17、白細(xì)胞介素23、IL-6、TNF-α、IL-1β 水平［13］，減輕腸道炎癥。

2.3 藥理作用艾，乃為灸之物。《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》載：“氣味，辛甘發(fā)散為陽，酸苦涌泄為陰?！卑~可治嘔吐腹瀉等急癥，又可循序漸進(jìn)治慢病。張?jiān)刈瑸椤瓣幹兄枴?，可見艾草以其性質(zhì)和氣味兼顧陰陽［14］。艾灸利用艾的藥學(xué)特性和灸的溫?zé)嶙饔糜谌梭w，可激發(fā)和調(diào)節(jié)人體陰陽平衡［15］。

2.4 綜合作用灸療作用于人體是各種因素相互影響、相互補(bǔ)充、共同發(fā)揮的整體治療效果，主要表現(xiàn)的是一種綜合作用。

2.4.1 內(nèi)源性阿片肽與艾灸 內(nèi)源性阿片肽是一種多肽物質(zhì)，存在于機(jī)體內(nèi)部，與受體構(gòu)成了內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)是下行疼痛抑制途徑的關(guān)鍵介質(zhì)［16］，其含量與內(nèi)臟痛的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。研究表明，在慢性內(nèi)臟痛大鼠模型中，溫和灸干預(yù)后痛閾提高，并且痛閾提高幅度與脊髓相應(yīng)節(jié)段的內(nèi)源性阿片肽含量有關(guān)［17］。阿片受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、胃腸道以及免疫細(xì)胞［18］。外周阿片受體的優(yōu)勢在于避免中樞鎮(zhèn)痛產(chǎn)生的如呼吸抑制、惡心、認(rèn)知障礙、耐受和成癮等副作用，在調(diào)節(jié)疼痛和炎癥方面有著不可替代的作用，合成于背根神經(jīng)節(jié)，經(jīng)過軸突運(yùn)輸?shù)酵庵芨杏X神經(jīng)末梢［19］。外周的阿片受體激活后，可與細(xì)胞膜上具有抑制性的G 蛋白相結(jié)合，使腺苷酸環(huán)化酶的活性降低，導(dǎo)致神經(jīng)元環(huán)磷酸腺苷的水平下降，也可作用于細(xì)胞膜上的K+、Ca2+和其他離子通道，開放K+通道使K+外流增多，介導(dǎo)超極化，使Ca2+的內(nèi)流減少。通過以上作用，阿片肽降低傷害感受器的興奮性及動作電位的傳導(dǎo)能力，抑制促炎神經(jīng)肽的釋放，如P 物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的［20-21］。研究發(fā)現(xiàn)，在痛覺調(diào)解和傳遞相關(guān)的部位，內(nèi)源性配體強(qiáng)啡肽與κ-受體的分布具有相關(guān)性，在人和動物腰骶髓中的表達(dá)最高［22］。研究表明，腰骶髓后聯(lián)合核可能是處理盆腔內(nèi)臟傷害性信息的低級中樞［23］。

2.4.2 大鼠背根神經(jīng)節(jié)P2X7 受體與艾灸 嘌呤能P2X 受體通道是二次跨膜蛋白家族中的一員，有7 個亞型（P2X1-7），主要分布于神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨骼、肌肉以及造血細(xì)胞上［24］。大量研究表明，在炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和發(fā)展中P2X 受體也參與其中，但在內(nèi)臟痛中的作用研究報(bào)道較少［25-26］。嘌呤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體中P2X 受體為配體門控性離子通道型受體（包括P2X1-7）。在腸肌層和黏膜下腸叢，P2X 受體可廣泛表達(dá)，影響腸反射活動的交感信號傳遞以及有關(guān)神經(jīng)的調(diào)節(jié)，同時對消化道上皮的分泌活動與血管活性有一定影響，改善其支配區(qū)域的血流［27］。相關(guān)研究結(jié)果表明，炎癥性腸病、局部缺血等疾病均與嘌呤信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)［28］。內(nèi)臟傷害性刺激作用于傳入神經(jīng)末梢，使其離子通道發(fā)生改變，產(chǎn)生神經(jīng)沖動，并沿著神經(jīng)通路傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），包括三磷酸腺苷（ATP）興奮的P2X 受體［29-30］。研究表明，熱敏灸內(nèi)臟痛大鼠的大腸俞穴，之后背根神經(jīng)節(jié)角質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）表達(dá)降低，腹壁撤回反射（AWR）評分降低、痛閾提高，猜測可能與抑制內(nèi)臟痛導(dǎo)致的背根神經(jīng)節(jié)P2X7受體mRNA和蛋白表達(dá)水平的上調(diào)，抑制傷害性信息的傳遞有關(guān)，對內(nèi)臟痛敏引起的腸功能紊亂性疾病和炎性反應(yīng)性腸病有一定的療效［31］。

2.4.3 下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子與艾灸 近年來研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)臟痛高敏反應(yīng)中下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸也發(fā)揮重要作用［32-34］，其中與甲腎上腺素和皮質(zhì)酮密不可分［35］。研究顯示：隔藥灸能降低2，4，6-三硝基笨磺酸（TNBs）誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性UC大鼠下丘腦異常增高的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體1（CRFRl）蛋白及mRNA 的表達(dá)［36］，CRF是HPA 軸上的關(guān)鍵肽，以此可以推斷艾灸通過作用于HPA軸在調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛中發(fā)揮一定的作用。

2.4.4 細(xì)胞因子及其基因表達(dá)調(diào)控與艾灸 研究發(fā)現(xiàn)慢性內(nèi)臟痛中，組織損傷和炎癥刺激引起細(xì)胞因子、組胺、緩激肽等炎癥介質(zhì)的大量釋放。細(xì)胞因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 等在潰瘍性UC 的發(fā)病中起著重要作用［37］。有研究從細(xì)胞因子及其基因表達(dá)調(diào)控角度探討針灸治療大鼠UC的分子免疫學(xué)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)由活化淋巴、單核一巨噬細(xì)胞所分泌的促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 等參與了腸黏膜炎癥形成的起始階段和發(fā)展過程，是介導(dǎo)UC發(fā)病的主要因素之一。隔藥灸可以降低大鼠UC 中促炎細(xì)胞因子（IL-1β mRNA、IL-6 mRNA及iNOS mRNA）的表達(dá)，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-I ramRNA 的表達(dá)，從而有效地控制UC 已啟動的炎癥和免疫級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)潰瘍的愈合［38］。

2.4.5 TRPV 與艾灸 瞬時感受器電位離子通道蛋白（transient receptor potential，TRP）是一類廣泛存在于細(xì)胞膜或胞內(nèi)細(xì)胞器膜上的離子通道蛋白大家族，對Na+、Ca2+、Mg2+和K+等陽離子均具有通透性，最早發(fā)現(xiàn)于視力下降的果蠅突變體［39］。其中瞬時感受器電位香草酸受體I（transient receptor potential vanilloid 1，TRPVl）是第一個在哺乳動物感覺神經(jīng)元上被克隆的通道蛋白（該蛋白是由432 個氨基酸構(gòu)成），也是目前研究最廣泛、最為熱點(diǎn)、機(jī)制較為清楚的TRP 家族成員之一［40］。TAMIA 等［41］通過使用葡聚糖硫酸酯鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與TRPVl 基因敲除小鼠比較，野生型小鼠在初始的結(jié)腸炎癥消退后仍然表現(xiàn)出內(nèi)臟痛覺高敏感性，這一現(xiàn)象提示TRPVl 可能與炎癥后持續(xù)性內(nèi)臟痛覺過敏密切相關(guān)。新生期結(jié)直腸擴(kuò)張（CRD）可形成內(nèi)臟痛敏，骨髓細(xì)胞瞬時感受器電位香草酸受體亞型TRPV1 mRNA表達(dá)明顯增加。艾灸“大腸俞”明顯減輕內(nèi)臟痛敏，可減少骨髓細(xì)胞瞬時感受器電位香草酸受體亞型TRPV1 mRNA 表達(dá)［42］。研究表明，43℃、46℃不同溫度艾灸和1、3 mA 不同強(qiáng)度電針刺激均可不同程度地改善內(nèi)臟高敏感模型大鼠的痛閾，其中以46℃艾灸的效應(yīng)最為顯著，這種鎮(zhèn)痛效應(yīng)與其能在一定程度上激活穴區(qū)辣椒素受體1（VR1）和熱休克蛋白70（HSP70）的表達(dá)有關(guān)［43-44］。

4 小結(jié)

艾灸通過外周和中樞機(jī)制，直接或間接作用于疼痛產(chǎn)生過程中的相關(guān)環(huán)節(jié)，調(diào)節(jié)抗炎因子，干預(yù)信號傳導(dǎo)通路，增強(qiáng)免疫水平，可輔助治療內(nèi)臟痛，避免全身用藥帶來的不良反應(yīng)。隨著艾灸基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步深入，其治療內(nèi)臟痛的機(jī)制也在逐步完善。但作為一種輔助療法，艾灸治療內(nèi)臟痛仍有不足之處：1）艾灸對內(nèi)臟痛的診斷未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對治療效果的評定也存在不確定性，導(dǎo)致治療效果可重復(fù)性差；2）艾灸的灸量、穴位、時間存在差異，艾灸的臨床研究方法及治療方案不夠統(tǒng)一規(guī)范，對照比較療效不明確，灸法刺激的量效與時效關(guān)系不能夠精確得出；3）艾灸對內(nèi)臟痛治療機(jī)制相關(guān)的神經(jīng)通路及反應(yīng)蛋白的研究不夠深入。

綜上所述，艾灸用于內(nèi)臟痛治療，還需要進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)，才能明確艾的用量、具體穴位、時間及操作標(biāo)準(zhǔn)，使艾灸更加有效的運(yùn)用于內(nèi)臟痛治療，也有助于輔助治療其他疑難雜癥。