車艷玲，宋美琪，徐皓煊，汝童，曾華蘭，梁國英，孫玉華，王星，宗立秋

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；3.內蒙古師范大學，內蒙古 呼和浩特 010022；4.黑龍江省農(nóng)墾總局總醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150088)

我國常見的肝臟疾病是慢性病毒性肝炎，而且占比較重的是慢性乙型肝炎，同時也是我國肝癌、肝硬化形成的主要因素?，F(xiàn)在，肝穿刺活檢仍是人們最依賴的檢查肝纖維化的技術手段[1]，但是它也有限制。一方面是不可避免的對檢查部位造成創(chuàng)傷，患者穿刺感到疼痛，并且有一定出血狀況的發(fā)生[2]。而且多數(shù)無癥狀的患者是拒絕做此項檢查的，無法對患者進行動態(tài)監(jiān)測。另一方面肝臟穿刺活檢的體積僅是肝臟總體積的五萬分之一[3]，會有抽樣誤差，導致假陰性的發(fā)生。在臨床超聲檢查手段方面，人們越來越多的把目光放在實時剪切波彈性成像(Shear Wave Elastography,SWE)這項技術上，是因其具有無創(chuàng)、快捷、實時成像、重復性好等優(yōu)勢，并且針對肝臟組織的檢查選擇空間大，具有定性及定量觀察肝臟組織硬度的優(yōu)勢，可以恰當?shù)胤磻卫w維化的程度，有效地幫助臨床診斷肝臟疾病。

三甲逍遙散是依據(jù)《肝纖維化中西醫(yī)結合診療指南》對于肝纖維化肝郁脾虛這一證型所運用的方劑。在原本逍遙散疏肝解郁、養(yǎng)血健脾的基礎上，增添了三棱、鱉甲、莪術、川芎、香附、金錢草六味藥，一方面加強軟堅散結、活血化瘀的功效，另一方面奏以消積止痛、疏肝理氣之功。本研究是通過SWE技術了解三甲逍遙散對此證型疾病治療的臨床效果，再進一步分析三甲逍遙散治療該病的可能性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2019年6月—2019年9月在黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院就診的60例慢性乙型肝炎肝纖維化(肝郁脾虛型)患者。本研究過程的患者年齡在18～68歲(包含18歲及68歲)，性別不限，并且研究過程已得到患者的同意。按照治療方案將60例患者隨機分為對照組(30例)及觀察組(30例)。

1.2 病例納入標準

(1)符合慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷標準；(2)明確HBe Ag陽性患者，HBV DNA≥105copies/mL；HBe Ag陰性患者，HBV DNA≥104copies/mL；(3)符合中醫(yī)辨證論治中醫(yī)證候的肝郁脾虛型；(4)患者同意參加本試驗。

1.3 病例排除標準

由非乙肝病毒感染引起肝損傷的患者(酒精性、藥物性、免疫性等肝臟疾病及其他病毒性肝臟疾病)；有嚴重并發(fā)癥(肝衰竭、肝性腦病、原發(fā)性肝癌、消化道出血等)；合并嚴重的原發(fā)性疾病(心血管、肺、腎、內分泌、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神異常疾病患者)；妊娠、哺乳期患者，對本藥物過敏患者；近期服用其他藥物造成不良反應患者；不符合年齡標準的(小于18歲或者大于68歲)。

1.4 研究方法

對照組單用功效為軟堅散結、活血化瘀的鱉甲煎丸進行治療。規(guī)格：50 g(鱉甲膠、阿膠、蜂房(炒)、柴胡、黃芩、黨參、桂枝、桃仁、牡丹皮等藥物組成)，國藥準字號Z42020772，口服，每次3 g，每日2～3次。

觀察組是在對照組的基礎上，聯(lián)合運用功效為疏肝健脾、軟堅散結的三甲逍遙散加減進行治療，三甲逍遙散為湯劑，由黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院中草藥局提供，煎藥室煎制。三甲逍遙散(此藥的三甲指的是三棱和鱉甲)包括三棱15 g，鱉甲15 g，柴胡15 g，芍藥25 g，當歸20 g，薄荷15 g，甘草10 g，川芎20 g，白術20 g，茯苓20 g，香附20 g，金錢草35 g，莪術15 g，口服，早晚各1次，每次1袋，每日2次。

以上療程均為3個月，采用上述臨床治療方案的患者不服用其他抗纖維化的藥物。在治療結束后記錄中醫(yī)癥候積分及SWE的各項數(shù)據(jù)。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫(yī)證候積分

根據(jù)《肝纖維化中西醫(yī)結合診療指南》得出，中醫(yī)證候分別用無、輕度、中度、重度表示，記為0分、1分、2分、3分。其中該診療指南[4]指出患者的癥候表現(xiàn)為“脅肋脹痛、神疲乏力、胸悶善太息、面色萎黃、納食減少、精神抑郁或急躁、脘腹痞悶、大便不實或溏瀉、舌質淡有齒痕、苔白、脈沉弦”。

1.5.2 腹部超聲及 SWE檢查

比較治療前后腹部超聲及SWE檢查的各項數(shù)據(jù)。首先行常規(guī)二維超聲檢查，利用腹部凸陣探頭，囑患者空腹，采取平臥位，觀測患者右側肝區(qū)，再變換體位，左側臥位及右側臥位，獲取肝門靜脈內徑及脾臟厚度。依次觀察肝臟的體積、形態(tài)、包膜、肝內管系結構、肝內血管和肝實質的回聲。根據(jù)美國超聲學會關于《彈性成像評估肝纖維化》[5]的共識聲明，利用Supersonic Imagine超聲圖像診斷儀(規(guī)格型號：Aixplorer?聲威；公司：法國 Echosens SA公司)進行肝臟彈性模量值的檢查。囑患者采取平臥位，且右上肢上舉，增寬肋間隙，醫(yī)師對右肝感興趣的區(qū)域進行測量，調整成SWE的操作模式，并將超聲彈性成像的取樣框放置在肝區(qū)右葉的包膜下4～5 cm的肝實質處，注意避開膽囊、肝內管系結構等，并且囑患者屏住呼吸3～5 s后，梯形區(qū)域內的取樣框面積顏色填充在90%以上，并且彈性成像清晰穩(wěn)定，再選取其內以1～2 cm為直徑的一個圓形區(qū)域，儀器對所選區(qū)域內進行定量，結果顯示該區(qū)域內的彈性模量均值(單位：kPa)。重復操作3～5次，取結果的平均值。

1.6 療效判定標準

依據(jù)2019年版的《肝纖維化中西醫(yī)結合診療指南》和2015年版《中藥新藥臨床研究指導原則》制定中醫(yī)證候療效判定標準。顯效：患者的中醫(yī)證候得到明顯改善或消失,肝臟組織硬度明顯降低；有效：患者的中醫(yī)證候得到輕度改善,肝臟組織硬度輕度降低;無效：沒有達到上述療效的診斷標準。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候積分對比

對照組治療前與治療后比較，P<0.05,差異具有統(tǒng)計學意義；觀察組治療前與治療后比較，P<0.05，差異具有統(tǒng)計學意義；兩組分別進行治療后的脅肋脹痛、神疲乏力、食欲不振等方面的比較，P<0.05,差異具有統(tǒng)計學意義，結果見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)證候積分比較分)

2.2 兩組患者SWE檢查結果比較

對照組治療前與治療后比較，P<0.05,差異具有統(tǒng)計學意義；觀察組治療前與治療后比較，P<0.05，差異具有統(tǒng)計學意義；治療后兩組肝臟腹部超聲及彈性模量值的比較，對照組肝內徑、脾臟厚度及彈性模量值改善較小，觀察組肝內徑、脾臟厚度及彈性模量值有更明顯的改善，P<0.05,差異具有統(tǒng)計學意義，結果見表2。

表2 兩組患者腹部超聲檢查及肝臟彈性模量值結果比較

2.3 兩組患者治療效果的前后對比

對照組的有效率為63.3%；觀察組的有效率為86.7%。對照組與觀察組進行比較，P<0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。觀察組中的逍遙散可以疏肝解郁、養(yǎng)血健脾，又加之三棱和鱉甲可以活血化瘀、軟堅散結，對治療肝郁脾虛型肝纖維化的臨床療效要優(yōu)于單用鱉甲煎丸，結果見表3。

表3 兩組患者治療療效的前后對比[例(%)]

3 討論

肝組織發(fā)生改變的重要病理學因素是肝纖維化。即由于肝臟組織受到侵害，引起肝細胞發(fā)生壞死以及炎癥反應，細胞外基質因過度沉積而導致的肝纖維化形成的病理改變。因肝細胞被反復破壞，影響肝臟管道運行，引起肝臟結構改變，并逐漸形成肝纖維化，最終導致肝硬化的結局[6]。此外導致肝纖維化的疾病很多，包括病毒性肝炎、血吸蟲肝硬化、飲酒及酒精性肝硬化、心臟病等。而且各種肝臟疾病最終形成肝硬化，期間都必然會經(jīng)歷肝纖維化的階段[7]?，F(xiàn)在很多臨床研究結論表示，肝纖維化通過有效積極的治療是可以減輕或者逆轉的[8]。因此，對于肝纖維化的治療與評估成為臨床一直以來重點關注的問題。

現(xiàn)在CT、MRI的檢查對肝纖維化早期的診斷缺乏敏感性、常規(guī)二維超聲對早期肝臟病變敏感性低、實驗室血清學指標的肝臟特異性較差。因此，對于無創(chuàng)且準確度高的檢查更會受到患者和醫(yī)生的雙向歡迎。目前超聲影像應用于臨床最新的彈性成像技術即是SWE技術[9]，該技術是定量檢測肝臟的彈性模量值，從而得到肝臟組織的硬度信息，以此判定肝纖維化的情況。SWE技術依據(jù)的是“馬赫錐(Mach Cone)”理論[10]，在彈性介質的傳播中利用超高速的成像系統(tǒng)的特點，來捕獲并且追蹤剪切波，再根據(jù)剪切波在彈性介質中的傳播速度，就會得到相應的彈性模量值，此值即可判斷肝臟硬度，從而幫助臨床醫(yī)生對患者采取相應的治療方案。并且SWE技術因其無創(chuàng)、操作簡單、實時成像等特點，對患者來說是一項具有安全性的檢測，并沒有潛在的風險[11]。

在國際疾病的分類里可以找到肝纖維化這一病名，但在中醫(yī)疾病中是沒有的。根據(jù)肝纖維化的臨床表現(xiàn)對應中醫(yī)古籍《黃帝內經(jīng)》《難經(jīng)》《諸病源候論》等各種病證的癥候可以劃分為“脅痛”“黃疸”“痞滿”“積聚”“鼓脹”等范疇，具有血瘀或者痞塊的特征。

中醫(yī)學研究的關于該病的病因病機一般為正虛、肝郁、血瘀、濕熱、痰濁等，并且各病因病機之間相互轉化、互為因果。中醫(yī)理論體系強調的整體觀念以及辨證論治的思想可以說是中醫(yī)的“靈魂”。劉付龍教授[12]將肝纖維化考慮為四個證型，其中即有肝郁脾虛證型。另外濕熱、血瘀、痰濁等都可以阻滯氣機的運動，日久形成肝郁。謝晶日教授[13]強調血瘀是此病的根本，中醫(yī)強調肝藏血、脾統(tǒng)血，當臟器出現(xiàn)血瘀時，瘀血反過來也會影響臟器，就會出現(xiàn)肝瘀血的狀況。另外金實教授[14]表示肝的正氣與邪氣相抗爭，邪盛正虛會出現(xiàn)肝郁的狀況，而肝郁太過又會導致脾虛，最終又會出現(xiàn)血瘀。總之都表達了同個思想，即肝氣郁結不解，肝失疏泄日久導致脾虛，形成肝纖維化。

本研究運用的是既活血化瘀、軟堅散結，又疏肝解郁、養(yǎng)血健脾的方劑。結果表明對照組的鱉甲煎丸以及觀察組的鱉甲煎丸和三甲逍遙散加減治療肝纖維化(肝郁脾虛型)均有效。但觀察組的鱉甲煎丸和三甲逍遙散加減治療效果更好，可改善脅肋脹痛、神疲乏力、食欲不振、大便溏實或不泄、舌淡苔白有齒痕等癥狀。鱉甲煎丸由鱉甲膠、阿膠、土鱉蟲(炒)、柴胡、黃芩、黨參、桂枝、桃仁、牡丹皮等組成，可以活血化瘀、軟堅散結；三甲逍遙散加減由三棱、鱉甲、柴胡、芍藥、當歸、薄荷、甘草、川芎、白術、茯苓、香附、金錢草、莪術組成，三棱和莪術相須為用，破血行氣、消積止痛、化瘀消腫；鱉甲又可軟堅散結；柴胡、香附、薄荷行疏肝解郁、理氣寬中；當歸、川芎可活血祛瘀；芍藥又能養(yǎng)血和營、斂陰平肝、緩急止痛；加之白術、茯苓健脾益氣；金錢草清熱解毒；甘草既能清熱解毒又發(fā)揮調和諸藥之功。本方既可軟堅散結、活血化瘀，又佐以疏肝解郁、養(yǎng)血健脾。藥理學表明能夠抗纖維化，有效地抑制肝臟組織發(fā)生炎癥反應，并且?guī)椭渭毎男迯秃驮偕?，能夠阻礙肝纖維的增生，可以改善肝內微循環(huán)，抑制肝星狀細胞的活化，以此來實現(xiàn)抗肝纖維化的目的。

4 結語

綜上所述，通過兩組患者療效的結果表明，治療時在鱉甲煎丸的基礎上加用三甲逍遙散能夠更好地降低肝臟彈性模量值，改善肝臟硬度，其中重用軟堅散結、活血化瘀的藥物可以改善肝纖維化。同時證實治療肝纖維化可利用SWE技術無創(chuàng)、準確地定量觀察肝纖維化患者的彈性模量值，以及SWE技術在臨床上能夠應用于疾病的臨床診斷與動態(tài)監(jiān)測。