周澤平

摘要：目的：評價黃酮類化合物的合成效果及合成物對血管舒張作用。方法：改進Baker-Venkataraman法合成黃酮母核及其衍生物，以合成物（3、10、30μmol/L）處理大鼠胸主動脈環(huán)，評價給藥30min后肌張力變化。結果：合成10種物質;合成物對內(nèi)皮完整以及去皮的血管環(huán)都有一定的舒張作用，呈出現(xiàn)明顯的劑量依賴，30μmol/L劑量條件下，各個時間段內(nèi)皮組舒張百分比高于取內(nèi)皮組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：改進Baker-Venkataraman法合成黃酮母核及其衍生物效果較好，合成物確實可起到血管舒張作用，且與內(nèi)皮有關。

關鍵詞：黃酮類化合物;血管舒張;合成

【中圖分類號】R97 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）18--01

天然產(chǎn)物是新藥研發(fā)主要來源，但天然產(chǎn)物在植物中含量較低，分離純化難度大，影響大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化，此外有些天然活性成分藥效不強或毒副作用大也限制了新藥的研發(fā)。天然產(chǎn)物衍生物和合成藥物是新藥研發(fā)熱點，約占新上市小分子新藥的90%以上[1]。黃酮類化合物分布廣泛，具有多樣生物活性，已有許多相關藥物應用于臨床，如乙氧黃酮具有明顯的擴張冠脈作用常用于治療心血管疾病。本次試采用改進Baker-Venkataraman法合成黃酮類化合物，并評價合成物血管舒張作用。

1材料與方法

1.1儀器與試劑

旋轉蒸發(fā)儀、控制型加熱磁力攪拌器、電子分析天平、紅外測定儀、高效液相色譜/質譜聯(lián)用儀、超級恒溫器、多道生理信號采集處理系統(tǒng)，間苯二酚、間苯三酚、對苯二酚、無水碳酸鉀、無水氯化鈣、氫氧化鉀、甲醇、乙醚、氯仿等分析純。實驗動物：健康SD大鼠，雌雄不限，體重220～260g，

1.2方法

1.2.1 黃酮類化合物合成

考慮到黃酮類化合物較多，研究僅進行黃酮母核及其衍生物的合成。將2-羥基苯乙酮和苯甲酰氯及其衍生物，進行改進BV重排反應，生成β-丙二酮，酸化關環(huán)后得到黃酮母核及其四個衍生物。在反應瓶中加入2-羥基苯乙酮16.2mmol，無水K2CO3 162.0mmol及丙酮60ml，60℃油浴回流攪拌下滴加苯甲酰氯及其衍生物48.6mmol，加熱回流24h，TLC檢測反應完全。自然冷卻至室溫，過濾，丙酮淋洗濾餅，加入10%乙酸100ml，攪拌，待停止反應后，過濾，以水洗滌至中性，真空干燥后，以丙酮重結晶得到黃色針狀晶體。

1.2.2 血管舒展作用研究

大鼠肝素化處理20min，20%烏拉坦腹腔麻醉，開胸取出胸主動脈，植入氧飽和K-H溶液醋盤中，分析血管周圍結締組織，祛除參與血凝塊，平均切成3～4mm小段，懸掛含K-H溶液浴槽中，溫度37℃，通過95%O2+5%CO2，另一端連通張力換能器，平衡1.5h，靜息張力2g，每15min更換1次H-K液，待張力穩(wěn)定后制得模型。制備去內(nèi)皮血管環(huán)時，以棉簽插入，輕輕旋轉，以Ach 100μmol/L舒張METH檢測內(nèi)皮功能，以30μmol/L使血管收縮，直至穩(wěn)定。在穩(wěn)定后將如合成的黃酮內(nèi)核（3、10、30μmol/L），觀察組給藥后30min肌張力變化，其中溶劑對照組，在血管收縮穩(wěn)定后加入等量DMSO。

1.3統(tǒng)計學處理

WPS收集錄入數(shù)據(jù)資料，以SPSS18.0軟件包統(tǒng)計處理，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，若服從正態(tài)分布采用t檢驗，否則采用非參數(shù)檢驗，以P<0.05表示檢驗水平。

2結果

2.1 黃酮母核及其衍生物

高效液相色譜/質譜聯(lián)用儀、紅外測定儀檢測，主要物質包括：①1-（2-羥基苯基）-3-苯基-1，3-丙二酮及其衍生物，1-（2-羥基苯基）-3-苯基-1，3-丙二酮（9a），淡黃色針狀結晶，收率80.3%，熔點117℃～121℃，1-（2-羥基苯基）-3-（4`-氟苯基）-1，3-丙二酮（9b），淡黃色針狀結晶，收率71.87%，熔點135℃～136℃，1-（2-羥基苯基）-3-（4`-氟苯基）-1，3-丙二酮（9c），收率71.8%，熔點135℃～136℃，1-（2-羥基苯基）-3-（4`-氟苯基）-1，3-丙二酮（9d），收率73.5%，熔點111℃～114℃，1-（2-羥基苯基）-3-（4`-氟苯基）-1，3-丙二酮（9e），收率70.9%，熔點107～110℃;②黃酮母核及其衍生物，主要包括黃酮母核（10a），白色針狀結晶，收率65.3%，熔點96～99℃，4`-氟黃酮（10b），灰白色針狀結晶，收率60.1%，熔點152～155℃，4`-氟黃酮（10C），白色針狀結晶，收率57.8%，收率57.8%，熔點191～194℃，4`-甲基黃酮（10d），白色針狀結晶，收率51.6%，熔點115～117℃，4`-甲氧基黃酮（10c），白色針狀結晶，收率61.6%，熔點161～163℃，4`-甲氧基黃酮（10c），白色針狀結晶，收率61.4%，熔點160～162℃。

2.2 血管舒張作用

合成物對內(nèi)皮完整以及去皮的血管環(huán)都有一定的舒張作用，給藥1min后邊開始起效，18min左右達到最大舒張效用，呈出現(xiàn)明顯的劑量依賴。30μmol/L劑量條件下，各個時間段內(nèi)皮組舒張百分比高于取內(nèi)皮組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），30min后舒張百分比分別為（91.7±3.2）%、（76.4±3.5）%。

3討論

黃酮類化合物的合成技術基本成熟，經(jīng)典合成方法可分為查爾酮路線以及本次研究采用的Baker-Venkataraman重排法，操作并不復雜，常用于黃酮類抗菌藥物合成[2]。本次研究顯示，一次合成便獲得10種化合物，但回收率仍有待提高。動物實驗證實，合成的黃酮類化合物具有一定的血管舒張作用，且呈現(xiàn)明顯的劑量依賴，其對有內(nèi)皮血管舒張作用更好，提示黃酮類化合物促血管舒張作用可能與其作用于血管內(nèi)皮有關。

參考文獻：

[1]國家藥典委員會.中國藥典[S].—部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：359-360

[2]農(nóng)朝贊，葉海洪，王麗等.黃酮類化合物與大環(huán)內(nèi)醋類抗生素的協(xié)同抑菌作用機制[J].中國醫(yī)院藥學染志，2011，31（9）：750.