孫艷玲 劉晶晶 杜淑旭 武萬水 孫黎明

（首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院兒科，北京 100038）

髓母細胞瘤（medulloblastoma, MB）是一種兒童后顱窩惡性腫瘤，約占兒童顱內(nèi)腫瘤的20%[1]。目前在手術(shù)、全腦全脊髓放療及輔助化療的聯(lián)合治療下，標危組5年總體生存（overall survival, OS）率可達85%，高危組可達70%，但仍有近30%病例出現(xiàn)復發(fā)及進展，而一旦復發(fā)或進展，即使二次手術(shù)、二次放療、干細胞支持下大劑量化療，中位生存期僅有1年左右，2年OS率25%，OS率不超過10%[1-3]。本研究回顧性分析2011年8月1日至2017年7月31日在首都醫(yī)科大學附屬世紀壇醫(yī)院兒科治療的101例復發(fā)MB患兒，擬探討影響復發(fā)MB患兒生存期的相關(guān)因素，為復發(fā)后的后續(xù)治療提供可選方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象入選標準

（1）年齡≤18歲；（2）術(shù)后病理確診為MB；（3）影像學（增強磁共振掃描）證實復發(fā)。排除標準：（1）術(shù)后未經(jīng)放療和/或化療的復發(fā)患兒及復發(fā)后放棄治療患兒；（2）二次術(shù)后病理結(jié)果為非MB患兒。本研究已獲得首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院倫理委員會的批準[sjtkylljy-2020（3）] 。

1.2 病理分型

根據(jù)MB病理[4]特點，分為經(jīng)典型（classic medulloblastoma, CMB），促纖維增生/結(jié)節(jié)型（desmoplastic/nodular medulloblastoma, DMB），廣泛結(jié)節(jié)型（medulloblastoma with extensive nodularity,MBEN），大細胞/間變型（large cell/anaplastic medulloblastoma, LC/A）。本研究共納入101例MB患兒，其中CMB 33例，DMB 19例，LC/A 6例，未分型43例。診斷時依據(jù)文獻[5]進行分期：無轉(zhuǎn)移（M0）74例，有轉(zhuǎn)移（M+）27例，包括M1 3例，M2 9例，M3 15例。

1.3 治療方案

本組病例治療方案如下[6-8]：（1）誘導緩解：①卡鉑 200 mg/（m2· d）+ 依托泊苷 100 mg/（m2· d）持續(xù)靜脈滴注 4 d，每 3～4周 1次，共 4～6次；②異環(huán)磷酰胺 2 g/（m2· d）+ 奈達鉑 30 mg/（m2· d）+依托泊苷 150 mg/（m2· d）靜脈滴注 3 d，每 3～4 周1次，共4次。（2）鞏固治療：伊立替康250 mg/m2分 2 d 靜 脈 滴 注 + 替 莫 唑 胺 150 mg/（m2· d）口服5 d，每4周1次，共6～12個月。（3）維持治療：口服替莫唑胺150 mg/（m2· d）5 d+依托泊苷（拉司太特）25 mg/（m2· d）21 d，每4周1次，共6～12個月。誘導緩解治療有效的情況下繼續(xù)鞏固治療及維持治療。誘導緩解治療后仍有殘留病灶者考慮二次放療，對于局部復發(fā)且病灶單一患兒考慮手術(shù)治療。

1.4 隨訪評估

所有患兒隨訪至2020年7月31日，每2～3個月進行頭顱及全脊髓平掃加增強磁共振掃描。療效評價[9]：完全緩解（complete response,CR）：病灶消失，無新病灶；部分緩解（partial response, PR）：病灶長徑之和減少≥25%；進展（progress disease, PD）：病灶長徑之和至少增加≥25%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）：介于緩解與進展之間。有效率（response rate, RR）為完全緩解率+部分緩解率。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，不符合正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)（95%CI）[M（95%CI）]表示。生存期分析采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗；預(yù)后因素分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

101例MB患兒中，在我院規(guī)律放化療后復發(fā)83例，外院治療后復發(fā)來診18例。男70例（69.3%），女31例（30.7%）。＜3歲患兒19例，≥3歲患兒82例。中位確診年齡6.6（范圍：0.8～15.8）歲。復發(fā)前接受放療85例，未接受放療僅化療16例，復發(fā)后二次放療21例，復發(fā)后二次手術(shù)14例。

2.2 復發(fā)部位及復發(fā)時間

101例患兒從診斷到復發(fā)的中位復發(fā)時間為22（范圍：1～91）個月。顱內(nèi)局部復發(fā)17例（16.8%），顱內(nèi)播散復發(fā)25例（24.8%），脊髓局部復發(fā)4例（4.0%），脊髓播散復發(fā)16例（15.8%），顱內(nèi)、脊髓廣泛播散復發(fā)39例（38.6%）。

2.3 生存期

101例患兒中，95例給予誘導緩解治療，其中51例誘導緩解治療有效，RR為54%。中位OS期 為 13個 月（95%CI：7.6～18.3），1年 OS率50.5%±5.0%，2年 OS率 35.6%±4.8%，3年 OS率19.8%±4.0%，5年OS率10%±3.3%。＜3歲與3～18歲、不同性別、不同病理分型、不同Change分期、復發(fā)前是否放療、復發(fā)后是否二次放療、手術(shù)至復發(fā)＜12個月與≥12個月各組患兒5年OS率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。復發(fā)后是否二次手術(shù)、復發(fā)于不同部位患兒的5年OS率比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1、圖1。

2.4 多因素Cox回歸分析

多因素Cox回歸分析提示，復發(fā)后二次手術(shù)者OS期顯著長于未手術(shù)者（P=0.007），其中復發(fā)后二次手術(shù)患兒的死亡風險為復發(fā)后未手術(shù)者的0.389倍（95%CI：0.196～0.774），見表2。

表1 各組患兒OS期、5年OS率的比較

表2 多因素Cox回歸分析模型

圖1 各組患兒的生存分析圖

3 討論

MB是兒童常見的惡性腦腫瘤，總體發(fā)病率1.5/100萬[10]。診斷方面隨著基因組學的完善，對于MB的生物學特征有了更進一步的理解，2010年Taylor等[11]提出MB包括4種獨立的分子學亞型：WNT、SHH、3型、4型（約占34%），3型和4型屬于非WNT/SHH亞型，各亞型間具有明顯的分子遺傳學、臨床及預(yù)后差別。2016年WHO依據(jù)分子生物學及組織病理學將MB分為：WNT、SHH（TP53野生型、TP53突變型）、G3、G4[12]。G3、有MYC擴增或TP53突變的患者總體預(yù)后較差[13]。

在手術(shù)、全腦全脊髓放療及輔助化療的多模式治療下，雖然MB的5年OS率明顯提高，但仍有近30%病例出現(xiàn)復發(fā)及進展。復發(fā)后多采用以鉑類為主，輔以異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、伊立替康、替莫唑胺、洛莫斯汀等多藥聯(lián)合化療方案[14-15]。卡鉑、奈達鉑作為第二代鉑類化合物，與順鉑一樣同屬細胞周期非特異性藥物，聯(lián)合依托泊苷有報道對于復發(fā)MB給予干細胞支持下的大劑量化療可再次獲益，OS率的提高取決于腫瘤復發(fā)后對化療的反應(yīng)[7]。本研究的101例患兒中，95例給予了以鉑類為基礎(chǔ)的再次誘導緩解治療，其中51例治療有效，有效率54%。這提示以鉑類為基礎(chǔ)多藥聯(lián)合化療確實可使復發(fā)MB患兒獲益，與文獻報道相似[9,16]。本研究中亦顯示部分患兒對伊立替康聯(lián)合替莫唑胺治療反應(yīng)良好。

二次放療、靶向治療等綜合治療在復發(fā)MB的治療中也在不斷嘗試。Zhao等[17]采用貝伐珠單抗聯(lián)合立體定向放療，可使復發(fā)MB患兒獲再次CR，但Rao等[18]對67例復發(fā)腦腫瘤患兒（其中含20例MB）進行二次放療，平均二次放療間隔2年，平均OS期為12.8個月，而MB僅為8.4個月。Gupta等[19]針對28例復發(fā)MB患者（平均年齡18歲），在鉑類化療基礎(chǔ)上，給予二次放療，平均隨訪24（范圍：6～84）個月，2年無進展生存率及OS率分別為46%和51%。近年來靶向治療給復發(fā)MB的治療帶來新的希望，然而有研究對復發(fā)MB患兒應(yīng)用Smoothened抑制劑，總體反應(yīng)率僅有 3%～6%[10,20]，Kieran等[21]觀察到 10例SHH型復發(fā)MB患者中有5例對索尼德吉反應(yīng)良好。Bakhshinyan等[22]針對G3型復發(fā)MB患兒應(yīng)用BMI1小分子抑制劑PTC-028的體外試驗顯示可致髓母干細胞凋亡，小鼠體內(nèi)實驗亦可看到對髓母細胞增殖的抑制作用。這提示MB復發(fā)后治療存在個體化差異。

然而，一旦出現(xiàn)病情進展及復發(fā)，雖經(jīng)再次強化療、二次放療、自體干細胞移植、靶向藥物等綜合治療，預(yù)后仍然不佳。中位OS期僅有1年左右，2年OS率25%，OS率不超過10%[2-3,7,14-16]。Johnston等[23]對 1990～2009年加拿大 18歲以下MB患兒共550例，復發(fā)病例173例（31.5%）進行生存分析，1年OS率38.3%±4.0%，2年OS率16.9%±3.3%，5年OS率12.4%±2.8%，與本研究結(jié)果相近。本研究中101例患兒從診斷到復發(fā)的中位復發(fā)時間為22個月，脊髓復發(fā)20例（19.8%），提示在綜合治療結(jié)束1～2年內(nèi)需密切監(jiān)測頭顱及全脊髓磁共振影像學的變化。復發(fā)呈顱內(nèi)廣泛播散提示預(yù)后差，生存期明顯縮短，復發(fā)后的二次放化療雖可近期獲得緩解，但遠期OS率差異無統(tǒng)計學意義。Cox回歸分析顯示僅二次手術(shù)可顯著延長OS期。Rolland等[1]回顧分析1990～2018年文獻中581例復發(fā)MB患者，中位復發(fā)時間20.4個月，其中1/4后顱窩局部復發(fā)給予二次手術(shù)切除，手術(shù)在提高OS率方面的作用尚不清楚。

綜上所述，復發(fā)MB雖給予再次誘導緩解化療及鞏固、維持等序貫治療，并爭取二次放療、二次手術(shù)可獲再次緩解，但5年OS率依然很低。復發(fā)MB亟需新的治療手段。一旦復發(fā)爭取早期手術(shù)，獲得病理明確診斷的同時通過二代測序、甲基化測序及表觀遺傳學等獲得進一步的腫瘤遺傳信息。當二次獲得組織標本受到限制時，液體活檢-腦脊液循環(huán)腫瘤DNA的檢測也可做為一種嘗試，為下一步多藥聯(lián)合、基因靶向治療及腫瘤免疫治療等個體化治療提供依據(jù)。