汪忠，李軍，劉崎，范月超

腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的45%，是對人類健康造成極大損害的一類腫瘤。其中高級別膠質(zhì)瘤(WHO Ⅲ-Ⅳ級)患者的病情進(jìn)展迅速，容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)期壽命較短，術(shù)后并發(fā)癥較多。故術(shù)前對膠質(zhì)瘤惡性程度的預(yù)判可以為患者提供精準(zhǔn)的治療方案，采取積極治療措施改善患者的預(yù)后[1-2]。

近年來隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，影像組學(xué)技術(shù)在膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)診療中得到了應(yīng)用[3]。影像組學(xué)是指通過對腫瘤的特定區(qū)域進(jìn)行定量分析,提供有價(jià)值的診斷、預(yù)后預(yù)測信息，以支持個(gè)性化的臨床治療方案選擇[4]。其基本的處理流程依次為：影像數(shù)據(jù)采集、感興趣區(qū)(region of interest，ROI)圖像分割、特征提取與量化、建立模型。在處理流程中，利用人工分割和提取存在一些不足，人工提取數(shù)據(jù)的效率較低，且準(zhǔn)確性和特異性都較差[5]。深度學(xué)習(xí)可以利用計(jì)算機(jī)模仿人腦操作，從輸入數(shù)據(jù)集產(chǎn)生自動(dòng)預(yù)測，從而代替人工完成影像學(xué)數(shù)據(jù)的提取與處理，提高處理效率。其主要的算法包括遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[6-8]。但是目前深度學(xué)習(xí)也存在一些缺點(diǎn)，如深度學(xué)習(xí)診斷的結(jié)果并不穩(wěn)定，誤診、漏診的情況仍然經(jīng)常發(fā)生。根據(jù)深度學(xué)習(xí)的特點(diǎn)，誤診的主要原因在于目前未構(gòu)建出穩(wěn)定性強(qiáng)的網(wǎng)絡(luò)模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果重復(fù)率低。因此，如何構(gòu)建穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)模型，在機(jī)器學(xué)習(xí)的研究過程中至關(guān)重要[9-10]。

本研究對徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2017年1月—2018年12月手術(shù)治療的98例WHO Ⅱ級、Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤患者的MRI圖像，用基于改進(jìn)LeNet-5模型的影像組學(xué)方法對WHO Ⅱ級與Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行分級；探討其臨床應(yīng)用價(jià)值，為膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級、治療方案制定提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男48例，女50例；年齡6～70歲，平均年50.33歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前1個(gè)月內(nèi)行MRI檢查，且掃描序列齊全；(2)未接受放化療；(3)術(shù)后病理診斷為WHO Ⅱ級和Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤，且有分級結(jié)構(gòu)。排除標(biāo)準(zhǔn)：MRI圖像質(zhì)量差，達(dá)不到后處理要求。根據(jù)2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，本組患者中WHO Ⅱ級膠質(zhì)瘤者55例，Ⅲ級膠質(zhì)瘤43例。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 常規(guī)MRI檢查采用GE Discovery 750W 3.0 T磁共振機(jī)，使用16通道頭顱線圈。T1WI掃描參數(shù)：TI 800～900 ms，TR 2 000～2 500 ms，TE 20～25 ms。T2WI為快速自旋回波序列(fast spin echo，F(xiàn)SE)，掃描參數(shù)：TR 4 000～4 500 ms，TE 100～110 ms。T2-FLAIR序列，掃描參數(shù)：TI 2 000～2 100 ms，TR 8 000～8 600 ms，TE 150～170 ms。DWI掃描參數(shù)：TR 4 300 ms，TE 73 ms，b值 0和1 000 s/mm2。視野(field of view，F(xiàn)OV)240 mm×240 mm，層厚6 mm，層間距2 mm，矩陣256×256。

1.2.2 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) LeNet-5是現(xiàn)代卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的奠基之作。原LeNet-5模型對本研究膠質(zhì)瘤分級效果不理想，實(shí)驗(yàn)在網(wǎng)絡(luò)末尾添加Softmax分類器，可將膠質(zhì)瘤Ⅱ級、Ⅲ級分開；并通過更改激活函數(shù)、加深網(wǎng)絡(luò)層數(shù)、更改卷積核、過濾器尺寸、減小梯度下降學(xué)習(xí)速率便于模型提取膠質(zhì)瘤影像的深層特征，進(jìn)一步提高分級正確率。

采集448張軸位的膠質(zhì)瘤MRI T2WI圖像，將其中380張圖像作為訓(xùn)練集，68張圖像作為測試集。為擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和提高模型泛化能力，使用旋轉(zhuǎn)的方式擴(kuò)增訓(xùn)練集，將原來380張訓(xùn)練數(shù)據(jù)擴(kuò)增一倍，為760張，98例患者擴(kuò)增為128例(圖1)。

A:原始圖像； B:旋轉(zhuǎn)后的擴(kuò)增圖像圖1 膠質(zhì)瘤MRI原始圖像與旋轉(zhuǎn)擴(kuò)增圖像

將WHO Ⅱ級膠質(zhì)瘤標(biāo)記為1類，WHOⅢ級膠質(zhì)瘤標(biāo)記為2類。(1)原LeNet-5模型對膠質(zhì)瘤分級效果并不理想，故實(shí)驗(yàn)在網(wǎng)絡(luò)末尾添加Softmax分類器，可將膠質(zhì)瘤WHO Ⅱ級和WHOⅢ級分開；(2)通過更改激活函數(shù)，原LeNet-5網(wǎng)絡(luò)使用的是sigmoid激活函數(shù)，sigmoid激活函數(shù)具有軟飽和性，在訓(xùn)練學(xué)習(xí)過程中容易產(chǎn)生梯度消失的現(xiàn)象，無法完成深層網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練。使用sigmoid激活函數(shù)對膠質(zhì)瘤分級效果并不理想，因此，實(shí)驗(yàn)更換sigmoid激活函數(shù)，分別將tanh激活函數(shù)以及ReLU激活函數(shù)應(yīng)用在網(wǎng)絡(luò)中，根據(jù)最終測試結(jié)果選擇合適的激活函數(shù)；(3)加深網(wǎng)絡(luò)層數(shù)、更改卷積核、過濾器尺寸、減小梯度下降學(xué)習(xí)速率便于模型提取膠質(zhì)瘤影像的深層特征，進(jìn)一步提高分級正確率。具體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)見圖2。

2 結(jié) 果

2.1 原始模型及添加Softmax分類器后對膠質(zhì)瘤的分級 原始模型只能識別出WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤，并不能將WHO Ⅱ級膠質(zhì)瘤區(qū)分開。模型添加Softmax分類器后，可將WHO Ⅱ級與WHOⅢ級兩種級別的膠質(zhì)瘤區(qū)分開(圖3)。

圖2 改進(jìn)后的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

圖3 模型添加Softmax分類器后的膠質(zhì)瘤分級

2.2 不同激活函數(shù)對測試結(jié)果的影響 見表1。sigmoid激活函數(shù)易出現(xiàn)梯度消失現(xiàn)象，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)無法進(jìn)行有效更新。因此，本研究通過對比分析tanh和ReLU常用激活函數(shù)，選取最適合該網(wǎng)絡(luò)的激活函數(shù)。在此模型中，ReLU相對于其他兩種激活函數(shù)更好地解決了梯度消失的問題。網(wǎng)絡(luò)使用ReLU激活函數(shù)時(shí)，測試正確率較高，達(dá)到82.35%；改進(jìn)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練準(zhǔn)確率比之前的原始網(wǎng)絡(luò)有明顯提高(圖4)。改進(jìn)后的模型測試準(zhǔn)確率也較原模型提高，當(dāng)epoch=45時(shí)，正確率達(dá)到最高，epoch大于45，趨于不變(圖4B)。圖5為網(wǎng)絡(luò)改進(jìn)前后的Ⅱ級、Ⅲ級膠質(zhì)瘤錯(cuò)誤數(shù)對比圖，橫坐標(biāo)表示膠質(zhì)瘤分級的兩個(gè)類別(1類為WHO Ⅱ級膠質(zhì)瘤，2類為WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤)，縱坐標(biāo)代表每類的錯(cuò)誤數(shù)量。相較于原始網(wǎng)絡(luò)，改進(jìn)后網(wǎng)絡(luò)的1類和2類膠質(zhì)瘤測試錯(cuò)誤個(gè)數(shù)均減少，總體錯(cuò)誤率降低；表明改進(jìn)后的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對膠質(zhì)瘤分級的準(zhǔn)確率較改進(jìn)前的原始網(wǎng)絡(luò)有提高。

表1 不同激活函數(shù)對網(wǎng)絡(luò)測試結(jié)果的影響

A:訓(xùn)練準(zhǔn)確率;B:測試準(zhǔn)確率圖4 改進(jìn)網(wǎng)絡(luò)與原始網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練和測試準(zhǔn)確率曲線圖圖5 改進(jìn)網(wǎng)絡(luò)與原始網(wǎng)絡(luò)的錯(cuò)誤數(shù)對比

3 討 論

腦膠質(zhì)瘤的病理級別準(zhǔn)確分級對臨床治療方案的選擇有重要意義[11-12]。腦膠質(zhì)瘤的治療方案差異明顯,低級別腦膠質(zhì)瘤一般采用單純性手術(shù)切除治療即可,而高級別腦膠質(zhì)瘤需在手術(shù)切除后予以放療或化療輔助治療；目前公認(rèn)高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療可以取得顯著的生存獲益(1級證據(jù))[13]。因此，術(shù)前進(jìn)行膠質(zhì)瘤分級，對制訂治療方案有至關(guān)重要的作用。盡管MRI常規(guī)序列所表現(xiàn)的瘤周水腫、占位效應(yīng)、出血、壞死等特征有助于臨床診斷分級，但WHO Ⅱ級與Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤的影像學(xué)表現(xiàn)相似,難以滿足臨床腦膠質(zhì)瘤分級評估的需要。因此,尋找一種更為準(zhǔn)確、有效的影像學(xué)診斷方法對腦膠質(zhì)瘤分級診斷尤為重要。

近年來通過MRI紋理分析判斷膠質(zhì)瘤級別的方法已取得一些進(jìn)展[14-15]，其主要是通過勾畫和分析腫瘤成分特征的數(shù)據(jù)來區(qū)別高低級別膠質(zhì)瘤[16]。但紋理分析存在人工提取數(shù)據(jù)工作量大，具有主觀性等缺點(diǎn)；且對于某些紋理特征的診斷價(jià)值目前仍存在爭議。而以機(jī)器學(xué)習(xí)為核心的人工智能技術(shù)可以使計(jì)算機(jī)獲得自學(xué)習(xí)能力，整合分析各種數(shù)據(jù)，提高疾病的診斷和檢出效率[17]。近年來，各種機(jī)器學(xué)習(xí)的網(wǎng)絡(luò)模型已經(jīng)越來越多地應(yīng)用于腫瘤的診斷和鑒別診斷中。Kooi等[18]開發(fā)了一種在乳腺X線攝影中區(qū)分良性孤立性囊腫和惡性腫塊的模型，并取得了滿意的效果。Konda等[19]使用SVM學(xué)習(xí)了肝癌患者超聲影像的特征，構(gòu)建的診斷模型對判別良性肝占位及肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌的準(zhǔn)確率分別達(dá)到84.4%及87.7%、85.7%。Hussain等[20]通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)從腦膠質(zhì)瘤患者的MRI圖像中識別和分割腦腫瘤組織，結(jié)果顯示該方法在識別腫瘤核心和腫瘤增強(qiáng)核心方面的特異性均達(dá)到了82%以上。Yuehao等[21]使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對2014BRATS數(shù)據(jù)庫的MRI圖像進(jìn)行分析，結(jié)果顯示3層結(jié)構(gòu)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在膠質(zhì)瘤分級系統(tǒng)中的敏感性與特異性皆可達(dá)到0.733 3。

LeNet-5是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一種，在LeNet-5模型中，每層的參數(shù)都可以被訓(xùn)練；其操作過程包括卷積層、采樣層與全連接層，經(jīng)過循環(huán)、訓(xùn)練得到網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型[22]。為了提高機(jī)器學(xué)習(xí)在膠質(zhì)瘤分級診斷中的正確率，本研究嘗試改進(jìn)了LeNet-5網(wǎng)絡(luò)模型，用改進(jìn)后的模型發(fā)掘膠質(zhì)瘤影像的深層特征。在本研究使用760張膠質(zhì)瘤影像數(shù)據(jù)集的訓(xùn)練中，原LeNet-5網(wǎng)絡(luò)模型的表現(xiàn)并不理想，不能將WHO Ⅱ級與Ⅲ級膠質(zhì)瘤區(qū)分開；但在網(wǎng)絡(luò)末尾添加Softmax分類器后，分類結(jié)果得到了明顯改善。Softmax分類器是深度學(xué)習(xí)中用于解決多分類問題的常用方法。Amin等[23]用深度學(xué)習(xí)的方法檢測顱內(nèi)腫瘤的研究表明，Softmax分類器在檢測腦腫瘤方面可發(fā)揮重要作用。為了解決訓(xùn)練學(xué)習(xí)過程中容易產(chǎn)生梯度消失的現(xiàn)象，本研究用tanh激活函數(shù)及ReLU激活函數(shù)代替了sigmoid激活函數(shù)；經(jīng)過對比，ReLU相對于其他兩種激活函數(shù)更好地解決了梯度消失的問題。網(wǎng)絡(luò)使用ReLU激活函數(shù)后，測試正確率較高，達(dá)到82.35%。本研究對膠質(zhì)瘤模型測試顯示，當(dāng)epoch=45時(shí)，正確率達(dá)到最高，而epoch大于45時(shí)，趨于不變。測試結(jié)果表明，改進(jìn)后的LeNet-5模型可以幫助醫(yī)師對膠質(zhì)瘤進(jìn)行術(shù)前分級，有助于對患者進(jìn)行個(gè)體化治療。有研究認(rèn)為，對于某些WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤患者，手術(shù)中擴(kuò)大切除膠質(zhì)瘤，可能會(huì)改善患者的預(yù)后,提高生存期[24]。

查本研究也存在一些不足之處。由于本研究以改進(jìn)網(wǎng)絡(luò)模型為主要目標(biāo)，納入的病例數(shù)偏少，且只選取了T2WI圖像。在本研究結(jié)果得到肯定之后，下一步需要使用大樣本量數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練和測試，并嘗試增加其他MRI序列，進(jìn)一步驗(yàn)證網(wǎng)絡(luò)模型對膠質(zhì)瘤分級的效果。

綜上所述，傳統(tǒng)LeNet-5模型對膠質(zhì)瘤分級診斷的效果并不理想；經(jīng)添加Softmax分類器和更換ReLU激活函數(shù)后的改進(jìn)LeNet-5網(wǎng)絡(luò)模型，能較好地識別膠質(zhì)瘤影像深層特征，測試正確率達(dá)到82.35%。相較于較傳統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)模型，改進(jìn)LeNet-5網(wǎng)絡(luò)模型提高了膠質(zhì)瘤影像分級的準(zhǔn)確率，可為膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級、治療方案制定提供幫助。