林九國，史夢瑤，金 磊，胡培豪，葛宇清，程汝濱*

基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥治療血液病的用藥規(guī)律分析

林九國1，史夢瑤1，金 磊1，胡培豪1，葛宇清2，程汝濱1*

1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310053 2. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310006

采用Apriori算法與系統(tǒng)聚類的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對中藥方劑治療血液病的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，梳理常用的藥物種類，總結(jié)藥物間的配伍規(guī)律和關(guān)聯(lián)規(guī)則，為臨床血液病治療的藥物組方選擇和中成藥開發(fā)提供數(shù)據(jù)參考。在《中醫(yī)方劑大辭典》中以“血證”“虛勞”“急勞”“溫病”“熱勞”5個(gè)病證作為關(guān)鍵詞篩選治療血液病的方劑，同時(shí)在中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫采用主題“血液病”與全文“中藥”進(jìn)行高級檢索，篩選1979——2019年有關(guān)中藥治療血液病的文獻(xiàn)。根據(jù)支持度、置信度、提升度，對治療血液病的中藥方劑的高頻次中藥、配伍規(guī)律、核心中藥組合、相互關(guān)系網(wǎng)絡(luò)及聚類結(jié)果進(jìn)行分析。共篩選獲得100個(gè)方劑和中成藥制劑，涉及中藥64種，總用藥頻次772，使用頻次≥10的中藥有25味，頻次最高的5味中藥是丹參、人參、黨參、黃芪和地黃；治療血液病的中藥藥性以溫（頻次291，37.79%）、寒（頻次228，29.61%）為主，藥味以甘（頻次486，41.82%）、苦（頻次362，31.15%）為主；其中使用頻次較高的核心藥物組合包括川芎-當(dāng)歸、白芍-當(dāng)歸、熟地黃-當(dāng)歸、桃仁-當(dāng)歸等7個(gè)藥對組合和桃仁-川芎-當(dāng)歸、桃仁-紅花-當(dāng)歸、紅花-川芎-當(dāng)歸等24個(gè)3藥組合，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)了16種具有潛在配伍關(guān)系的白血病治療藥物組合，其中提升度4.7以上的藥物組合有4個(gè)；聚類分析結(jié)果表明，高頻使用的單味藥物之間，具有關(guān)聯(lián)性的藥物組合有8組；高頻藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析表明，當(dāng)歸-白芍、當(dāng)歸-茯苓藥對和當(dāng)歸-白術(shù)-黃芪3藥組合間的聯(lián)系密切。治療血液病高頻藥物和核心組方中以補(bǔ)虛藥、活血藥和清熱藥為主，益氣養(yǎng)血、活血化瘀和清熱涼血為中醫(yī)藥血液病的主要治法，為惡性血液病的臨床用藥和新藥開發(fā)提供理論依據(jù)。

血液?。恢兴幏絼?；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律；核心藥物組合

血液病（hematological disorders）是指原發(fā)于血液系統(tǒng)和主要影響造血器官的疾病，主要包括紅細(xì)胞疾病、白細(xì)胞疾病和出血性疾病或血小板減少[1]。常見的惡性血液病包括再生障礙性貧血、白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等，其發(fā)病的機(jī)制復(fù)雜，治療難度較大，致死率極高[2]。目前，造血干細(xì)胞移植、聯(lián)合化療策略、靶向藥物治療和免疫治療等手段雖已部分應(yīng)用于惡性血液病的臨床治療，但不良反應(yīng)、細(xì)胞耐藥、緩解后易復(fù)發(fā)和移植合并癥等問題仍嚴(yán)重制約了血液病的臨床治療效果，迫切需要開發(fā)針對血液病治療的新型藥物，提高患者的生存周期和生活質(zhì)量[3]。

中醫(yī)藥在惡性血液病治療中歷史悠久、療效確切，在提高臨床療效、減輕化療后不良反應(yīng)和改善患者生存質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢[4]。惡性血液病可歸屬中醫(yī)“血證”“虛勞”“溫病”等范疇，邪盛正虛為其主要的病因病機(jī)，邪毒漸盛導(dǎo)致正氣漸虛，扶正祛邪、養(yǎng)陰解毒是惡性血液病的主要治則[5]。王蘇霞等[6]發(fā)現(xiàn)益髓補(bǔ)腎方能改善惡性血液病患者化療期間的造血功能，起到增效減毒的作用，有利于增強(qiáng)患者體質(zhì)，加快病情恢復(fù)，延長生存時(shí)間。王榮新等[7]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎生血中藥可開啟γ基因，促進(jìn)γ珠蛋白基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，誘導(dǎo)血紅蛋白F（hemoglobin F，HbF）合成增加，有利于治療β地中海貧血并能改善免疫功能。以當(dāng)歸、蘆薈為主要有效成分的中成藥當(dāng)歸蘆薈丸，具有清熱利濕、通便之功效，對慢性粒細(xì)胞型白血病顯示了良好的臨床治療效果[8]。

隨著中醫(yī)藥在惡性血液病治療中表現(xiàn)出的確切效果，其臨床應(yīng)用日益增多。但由于血液病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，證型多樣，在病程發(fā)展的不同階段需要針對性調(diào)整中醫(yī)藥治療策略，且存在個(gè)體化現(xiàn)象，導(dǎo)致血液病臨床治療中存在用藥多樣化和個(gè)性化的特點(diǎn)，其基本的用藥規(guī)律尚未得到充分挖掘。血液病的中醫(yī)藥治療缺乏明確合理的用藥指導(dǎo)，本研究基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析對《中醫(yī)方劑大辭典》、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中藥治療血液病的方劑進(jìn)行整理與數(shù)據(jù)挖掘，并結(jié)合中醫(yī)藥理論體系對其配伍規(guī)律進(jìn)行分析研究，以期為血液病現(xiàn)代臨床用藥和中成藥研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

所有方劑由2部分組成，一部分來自《中醫(yī)方劑大辭典》，另一部分來自中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫。其中《中醫(yī)方劑大辭典》[9]收載了我國自秦漢至1986年1800余種中醫(yī)藥及有關(guān)文獻(xiàn)中有方名的方劑9萬余首，是將歷代中醫(yī)藥著作中的方劑進(jìn)行整理、研究、編纂而成的一部方劑學(xué)大型工具書。

1.2 數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)

由于對血液病病機(jī)認(rèn)識的差異，缺乏系統(tǒng)性論述，以致臨床對于血液病的中醫(yī)辨證方法不同，血液病的中醫(yī)病名尚未規(guī)范化。李達(dá)[10]認(rèn)為，貧血性疾病可歸屬為“虛勞”病類，骨髓增殖性疾病屬“積聚”病類，出凝血疾病以“血證”概括為宜，血液淋巴腫瘤性疾病歸為“癌瘤、惡病”。根據(jù)血液病的臨床表現(xiàn)、發(fā)展趨勢等，一般認(rèn)為惡性血液病的主要中醫(yī)范疇為“血證”“虛勞”“急勞”“溫病”“熱勞”[6]，根據(jù)這5個(gè)病證篩選《中醫(yī)方劑大辭典》中所有相對應(yīng)的方劑。在中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫中，采用主題“血液病”與全文“中藥”進(jìn)行高級檢索，篩選出1979——2019年有關(guān)中藥治療血液病的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)庫建立與標(biāo)準(zhǔn)化

將篩選出的方劑組成錄入Excel表中，建立數(shù)據(jù)庫，多次核對以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。因藥材產(chǎn)地、炮制方法不同或同物異名所導(dǎo)致的中藥命名有所差異，根據(jù)《中國藥典》2015年版[11]進(jìn)行中藥名稱標(biāo)準(zhǔn)化。臨床療效因炮制方法不同而受到影響的中藥名則不進(jìn)行修改，如“地黃”與“熟地黃”，部分名稱需標(biāo)準(zhǔn)化的中藥見表1。

表1 部分名稱需標(biāo)準(zhǔn)化處理的中藥

1.4 數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)挖掘是指從大量數(shù)據(jù)中篩選出有效、可信及隱含信息的過程[12]，關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘則通過尋找頻繁出現(xiàn)的事務(wù)并總結(jié)其之間的聯(lián)系，以實(shí)現(xiàn)規(guī)則的有效利用[13]，如找出中藥治療血液病的用藥規(guī)律。關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘運(yùn)用SPSS Modeler 18.0 Apriori算法，其中支持度（support）表示含某種中藥組合的方劑數(shù)量占所有方劑數(shù)量的比例；置信度（confidence）表示含中藥A的方劑中同時(shí)包含中藥B的頻率；提升度（lift）表示含中藥A的方劑中包含中藥B的頻率與所有方劑中藥B出現(xiàn)頻率的比值。由于置信度受到中藥B使用頻率的影響，故僅根據(jù)支持度與置信度不能完全說明某種中藥組合的意義，而提升度必須大于1才能說明關(guān)聯(lián)的有效性。聚類分析運(yùn)用SPSS Statistics 24.0系統(tǒng)聚類功能，選擇在方劑中出現(xiàn)頻次較高的中藥，并以平方歐氏距離為相似系數(shù)進(jìn)行聚類得到中藥之間的聚類情況，聚類距離可反映2種中藥的共性。

2 結(jié)果

2.1 單味藥使用頻次分析

分析結(jié)果表明，血液病的中藥方劑中使用頻次≥10的中藥有25味，總用藥頻次772，其中使用頻次最高的5味中藥分別是丹參（頻次56，56%）、人參（頻次52，52%）、黨參（頻次43，43%）、黃芪（頻次41，41%）、地黃（頻次35，35%），結(jié)果見表2。將使用頻次≥10的中藥依據(jù)功效進(jìn)行分類，并按頻次排序，25味中藥共涵蓋了7種功效分類，其中使用頻次最多的是補(bǔ)虛藥（頻次320，41.45%），其次是活血化瘀藥（頻次119，15.40%）和清熱藥（頻次79，10.23%），結(jié)果見表3。使用頻次最高的5種單味藥中，補(bǔ)虛類藥物有3種，提示補(bǔ)益類中藥在惡性血液病的治療中應(yīng)用廣泛，具有良好的藥物開發(fā)前景。

2.2 高頻中藥性味歸經(jīng)分析

根據(jù)《中藥學(xué)》和《中國藥典》2015年版分類標(biāo)準(zhǔn)，對納入標(biāo)準(zhǔn)的高頻中藥（使用頻次≥2）進(jìn)行性味歸經(jīng)的統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，四氣總頻數(shù)為770次，五味總頻數(shù)為1162次，共涉及12種歸經(jīng)。

表2 血液病治療方劑中單味藥物的使用頻次分析(頻次≥10)

在四氣分析中，將微寒的中藥歸入藥性為寒的中藥，將微溫的中藥歸入藥性為溫的中藥，將大熱的中藥歸入藥性為熱的中藥。結(jié)果表明，使用頻次最高的為性溫中藥（頻次291，37.79%）和性寒中藥（頻次228，29.61%）。

表3 血液病治療方劑中高頻藥物的藥性分析 (頻次≥10)

在五味分析中，將微苦的中藥歸入藥味為苦的中藥，將微甘的中藥歸入藥味為甘的中藥，澀味與酸味作用相似，也具固澀收斂的作用，本草文獻(xiàn)常用酸味代替澀味，因此將澀味的中藥歸入藥味為酸的中藥。結(jié)果表明，使用頻次最高的為味甘中藥（頻次486，41.82%）和味苦中藥（頻次362，31.15%）。

歸經(jīng)分析結(jié)果表明，62味中藥（使用頻次≥2）共涉及12種歸經(jīng)，總頻數(shù)為2095次，前3類歸經(jīng)分別為肝經(jīng)（頻次446，21.35%）、脾經(jīng)（頻次385，18.43%）和腎經(jīng)（頻次330，15.80%），提示3種歸經(jīng)相關(guān)聯(lián)的臟腑經(jīng)絡(luò)在惡性血液病的發(fā)病和治療中發(fā)揮了重要的調(diào)控功能。高頻中藥的四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見圖1。

圖1 血液病治療方劑中高頻藥物的四氣、五味和歸經(jīng)分析

2.3 配伍規(guī)律與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

為挖掘血液病中藥方劑中不同藥物間的配伍規(guī)律，本研究對高頻中藥（頻次≥8）進(jìn)行了關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，使用Apriori建模進(jìn)一步挖掘不同中藥之間的配伍關(guān)系。本研究中設(shè)定支持度20%，置信度60%，最大前項(xiàng)數(shù)為4，提升度大于1等條件挖掘常用方劑中的潛在中藥組合，共得到7組核心藥對組合，24組核心3味藥組合，其中使用頻次最高的藥對組合為川芎-當(dāng)歸，使用頻次最高的3味藥組合是桃仁-川芎-當(dāng)歸，該結(jié)果進(jìn)一步明確了補(bǔ)血活血、祛瘀止痛的治法治則在血液病治療中的價(jià)值。結(jié)果見表4。

為進(jìn)一步挖掘血液病治療方劑中不同配伍藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，本研究對使用頻次≥8的藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，進(jìn)一步挖掘不用藥物間潛在的配伍規(guī)律。限定頻次是為了避免某種中藥使用的偶然性，防止產(chǎn)生因極小的出現(xiàn)頻率而產(chǎn)生極大的提升度的現(xiàn)象，而置信度大于80%則是為了避免該中藥的出現(xiàn)頻率過大而沒有專屬性，提升度越高表示前項(xiàng)與后項(xiàng)的關(guān)聯(lián)度越強(qiáng)。分析結(jié)果表明，提升度在4.1以上的藥物組合有8組，其中3味中藥組合2組，4味中藥組合6組。提升度最高的藥物組合為紅花-地黃-桃仁的3味藥組合和紅花-地黃-當(dāng)歸-桃仁的4味藥組合，其提升度均為4.7以上，該結(jié)果說明活血化瘀藥、清熱涼血藥和補(bǔ)虛藥的關(guān)聯(lián)密切，提示3者在血液病治療中可發(fā)揮協(xié)同增效的作用。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表5。

2.4 聚類分析與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

為進(jìn)一步挖掘血液病常用方劑中不同藥物間的潛在關(guān)系，選擇使用頻次≥8的中藥進(jìn)行聚類分析，采用分層聚類法將聚類的變量（藥物）各自看成一群，核定不同藥物間的相似統(tǒng)計(jì)量，其中度量標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間采用平方歐氏距離為相似系數(shù)（距離），聚類分析結(jié)果見圖2和表6。有潛在聚類配伍關(guān)系的藥物組合有8組，其中C1和C2組藥物，與山藥和熟地黃的關(guān)系密切；C1至C5組藥物，與活血化瘀藥丹參的關(guān)系密切；C6和C7組藥物，與活血化瘀藥川芎關(guān)系密切；血液病治療方劑中，所有高頻使用藥物均與當(dāng)歸有密切的關(guān)系，提示當(dāng)歸在血液病治療中的核心地位。為進(jìn)一步明確血液病治療方劑中高頻使用藥物間的關(guān)系，構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)將不同藥物間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行直觀展示。網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖中2種中藥之間的線段越粗則說明兩者之間的關(guān)聯(lián)程度越高，從圖中可以較為直觀地看出關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的藥對。結(jié)果表明，當(dāng)歸-白芍、當(dāng)歸-茯苓藥對和當(dāng)歸-白術(shù)-黃芪3藥組合間的聯(lián)系密切，進(jìn)一步明確了當(dāng)歸在血液病治療的獨(dú)特作用（圖3）。

表4 血液病治療方劑中核心藥物組合和配伍關(guān)系分析

表5 血液病治療方劑中高頻藥物間的關(guān)聯(lián)性分析

3 討論

本研究運(yùn)用Apriori算法與聚類分析法對血液病治療中常用的中藥方劑進(jìn)行了數(shù)據(jù)挖掘分析，梳理匯總了血液病治療中高頻使用的單味中藥種類和藥性，歸納分析了核心藥物組合和配伍關(guān)系，總結(jié)了血液病治療中高頻使用中藥間的關(guān)聯(lián)性，并對其進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)化展示。研究結(jié)果表明，補(bǔ)虛藥、活血藥和清熱藥是血液病治療中主要的中藥類型，活血化瘀藥與清熱涼血藥的關(guān)聯(lián)最為密切，活血補(bǔ)血藥當(dāng)歸在血液病治療中具有重要的作用。本研究對現(xiàn)有的血液病治療中藥方劑中的用藥規(guī)律進(jìn)行了總結(jié)，明確了現(xiàn)有高頻用藥間潛在的配伍關(guān)系和關(guān)聯(lián)規(guī)則，為中醫(yī)藥在血液病治療中的進(jìn)一步臨床應(yīng)用和后續(xù)的藥物開發(fā)提供了數(shù)據(jù)支撐。

圖2 血液病治療方劑中高頻藥物的聚類分析譜系圖

表6 血液病治療方劑中高頻中藥聚類分析和功效總結(jié)

數(shù)據(jù)挖掘是指將大量隨機(jī)和模糊的數(shù)據(jù)，利用統(tǒng)計(jì)學(xué)、人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)的方法將其中隱含的、有價(jià)值的和可信的信息進(jìn)行挖掘分析的技術(shù)，常用的數(shù)據(jù)挖掘方法包括頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、因子分析和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等[14]。隨著中醫(yī)藥文獻(xiàn)典籍整理的完善和網(wǎng)絡(luò)化的發(fā)展，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)已應(yīng)用于中藥方劑的用藥規(guī)律挖掘和名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想的歸納總結(jié)，成為中醫(yī)藥總結(jié)、傳承和創(chuàng)新的重要組成部分。如齊卓操等[15]利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對《腫瘤良方大全》中治療消化系統(tǒng)腫瘤處方的組方用藥規(guī)律進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤治療可從理氣、化濕，行氣降逆以散濁；活血、益氣，寓補(bǔ)于消以化瘀；清解、清熱，攻毒活血以消積3個(gè)角度進(jìn)行治療，為消化系統(tǒng)腫瘤的中醫(yī)藥治療提供一定的借鑒和參考。馬珂等[16]利用數(shù)據(jù)挖掘的方法對國醫(yī)大師劉祖貽治療肺癌用藥規(guī)律和學(xué)術(shù)思想進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)劉祖貽治療肺癌喜用益氣健脾、消食和胃、化痰消瘀藥物，治法以益氣健脾、消食和胃為主，體現(xiàn)出“調(diào)理脾胃，以求扶正”的肺癌治療學(xué)術(shù)思想。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對常用的血液病治療方劑的用藥規(guī)律進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥丹參和補(bǔ)益藥人參的使用頻次最高，說明活血化瘀和益氣生津療法在血液病治療中應(yīng)用廣泛。

圖3 血液病治療方劑中高頻藥物關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)化分析

基于Apriori算法和系統(tǒng)聚類分析的數(shù)據(jù)挖掘方法，近年來在中藥方劑的用藥規(guī)律總結(jié)、中成藥的新方開發(fā)和臨床證型統(tǒng)計(jì)中應(yīng)用廣泛，有效提高了中醫(yī)藥防治疾病的臨床效果。本研究基于Apriori算法和系統(tǒng)聚類分析對不用藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，主要目的是明確不同藥物間有意義的關(guān)聯(lián)，以期發(fā)現(xiàn)潛在的藥物配伍規(guī)律。其中Apriori算法通過支持度、置信度的描述，可定量反映中醫(yī)臨床用藥變量間相互影響的復(fù)雜關(guān)系，為中藥復(fù)方的優(yōu)化組合提供依據(jù)[17]。系統(tǒng)聚類分析可將具有一定共性的中藥歸為一類，進(jìn)行分類討論，便于用藥規(guī)律的梳理[18]。凌曉穎等[19]使用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析等方法探討新型冠狀病毒（coronavirus disease 2019，COVID-19）的防治特點(diǎn)及用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)COVID-19在治療方面，主要強(qiáng)調(diào)辛開苦降、調(diào)暢氣機(jī)，重視下法、早逐客邪。秦桂超[20]運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等方法總結(jié)焦中華治療惡性腫瘤的處方用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)其用藥以溫藥為主，甘、苦、辛同用，注重運(yùn)用補(bǔ)氣健脾藥、清熱解毒藥、消食藥。本研究共發(fā)現(xiàn)具有高提升度的藥物組合8組，明確了活血化瘀藥與清熱解毒藥間的潛在配伍協(xié)同機(jī)制。系統(tǒng)聚類分析結(jié)果則表明，當(dāng)歸和丹參2味藥與血液病中大部分高頻使用中藥間存在密切的聯(lián)系，進(jìn)一步說明兩味藥物在血液病治療中具有廣闊的應(yīng)用開發(fā)前景。

血液病為以血液和造血器官以及出、凝血機(jī)制的病理變化為主要表現(xiàn)的一大類疾病的統(tǒng)稱，貧血、出血和發(fā)熱是血液病的最典型臨床表現(xiàn)[21]。血液病的發(fā)病原因復(fù)雜，涉及的疾病種類和病變部位眾多，病程進(jìn)展快速，治療難度大，常見的再生障礙性貧血、血小板減少性紫癜癥、骨髓纖維化和急慢性白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液淋巴腫瘤性疾病是最常見的惡性血液病類型。血液病為邪毒內(nèi)侵，損傷臟腑骨髓而致，可歸屬中醫(yī)“虛勞”“熱勞”“濕病”“瘀積”“痰核”“血證”等病證范疇。其整體的治則為調(diào)整陰陽、扶正祛邪，以平為期，以正為本，祛其有余，補(bǔ)其不足?！毒霸廊珪ぱC》記載：“凡治血證，須知其要，而血?jiǎng)又桑┗鹞舛?。故察火者但察其有火無火，察氣者但察其氣虛氣實(shí)。知此四者而得其所以，則治血之法無余義矣?！睂⒀翰〉闹委煔w為治火、治氣、治血3個(gè)原則。本研究發(fā)現(xiàn)，血液病治療中最常用的中藥類型是補(bǔ)益類、活血化瘀類和清熱類，該結(jié)果與《景岳全書》中對血液病治則的記載一致。王蘭英[22]也認(rèn)為，血液病的中醫(yī)病機(jī)主要包括正虛、血瘀、熱毒3大方面，與脾、腎、心3臟關(guān)系密切，其具體的證型可分為虛證、血證、熱證和瘀證。血與氣密切相關(guān)，“氣為血之帥，血為氣之母”，《醫(yī)貫·血癥論》曰：“血隨乎氣，治血必先理氣”。張愛萍等[23]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)氣藥人參活性組分人參二醇組皂苷能上調(diào)再障模型小鼠骨髓細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路多種蛋白的表達(dá)，有效促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)。本研究結(jié)果表明，血液病高頻使用藥物中，補(bǔ)氣滋補(bǔ)類藥物人參、黨參、黃芪等的使用比例最高，進(jìn)一步驗(yàn)證了治氣在血液病治療中的作用。血瘀證在骨髓纖維化和慢性粒細(xì)胞白血病等惡性血液病的發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用，活血化瘀法是惡性血液病的主要治法之一。周靄祥[24]認(rèn)為慢粒的發(fā)病機(jī)制為邪毒入血傷髓而致血瘀，瘀血不去則新血不生，治療要遵循解毒化瘀療法。王夢亞[25]對原發(fā)性骨髓纖維化臨床中藥用藥規(guī)律進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果表明中醫(yī)藥治療原發(fā)性骨髓纖維化以活血化瘀為總的治療原則，兼以扶正補(bǔ)虛之品，丹參是使用頻次最高的中藥。本研究也發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥丹參是血液病治療中使用頻次最高的單味藥，且聚類分析結(jié)果表明，丹參與C1至C5組等眾多高頻使用藥物間的關(guān)系密切，具有潛在的配伍協(xié)同作用。丹參作為活血化瘀藥的典型代表，具有活血化瘀、養(yǎng)血寧神、調(diào)經(jīng)止痛、涼血消癰等功效，多種含丹參的復(fù)方制劑在白血病治療方面取得了良好的效果。課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)，丹參中主要活性組分隱丹參酮可誘導(dǎo)慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞凋亡，抑制其惡性增殖，并提高伊馬替尼的化療敏感性[26]。多種含丹參的復(fù)方制劑在白血病治療方面取得了良好的效果。韓麗英等[27]用丹參配合化療用于慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）患者臨床治療，發(fā)現(xiàn)丹參可減輕高黏滯血癥，改善微循環(huán)，提高療效。以丹參為主要成分的復(fù)方黃黛片，對慢性CML的治療緩解率可達(dá)80%以上。上述結(jié)果均提示，活血化瘀法是惡性血液病治療的有效治法之一，從丹參等活血化瘀藥中開發(fā)高效的血液病藥物前景廣闊，潛力巨大。此外，本研究發(fā)現(xiàn)的核心藥物配伍組合和高關(guān)聯(lián)性藥物組合均為健脾益氣藥、活血養(yǎng)血藥和清熱解毒藥間的搭配組合，與血液病治法中的治氣、治血和治火原則一致。如紅花-地黃-當(dāng)歸-桃仁的藥物組合，其藥物間的提升度為4.94，提示4種藥物在治療效果上存在潛在的配伍關(guān)聯(lián)性。其中地黃為清熱涼血藥，兼能止血，善治熱入營血、溫毒發(fā)斑、血熱妄行之各種出血；當(dāng)歸為補(bǔ)虛藥，能夠活血補(bǔ)血，調(diào)經(jīng)止痛。地黃與當(dāng)歸配伍，即增補(bǔ)血之力，又行營血之滯。紅花、桃仁為活血化瘀藥，紅花活血祛瘀以止痛，桃仁破氣行滯而潤燥。4藥同用，養(yǎng)血益陰、清熱活血。該結(jié)果也體現(xiàn)了多成分、多靶點(diǎn)、多途徑和整體調(diào)理的中醫(yī)藥血液病治療思想。

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對血液類疾病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，以酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼為代表的靶向藥和以嵌合抗原受體T細(xì)胞藥物（chimeric antigen receptor T-cell drug，CAR-T）藥物Kymriah為代表的免疫治療藥物的發(fā)現(xiàn)，為血液病的臨床治療帶來了革命性的意義[28]。但高昂的治療費(fèi)用限制了其臨床應(yīng)用，且隨著耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)，對血液病治療藥物的開發(fā)提出了更高的要求。中醫(yī)藥在惡性血液病治療中具有提高臨床療效、減輕化療后毒副作用、改善患者生存質(zhì)量等獨(dú)特優(yōu)勢，且重視整體觀念，為新型高效血液病治療藥物的研發(fā)提供了豐富的文獻(xiàn)和臨床數(shù)據(jù)資源。丹參在惡性血液病治療中的作用已經(jīng)被廣泛證實(shí)，Teng等[29]證實(shí)，丹參中主要活性組分丹參酮IIA可有效抑制急性淋巴細(xì)胞白血病TIB-152中磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/蛋白激酶（protein kinase，Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路的活性，增強(qiáng)伊馬替尼對白血病細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Li等[30]研究發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮能通過作用于Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子通路（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription pathway，JAK-STAT）信號通路和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）信號通路中的關(guān)鍵基因，達(dá)到改善治療骨髓纖維化的作用。川芎中的主要活性成分川芎嗪被證實(shí)通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和周期阻滯，發(fā)揮抗急性淋巴細(xì)胞白血病的作用[31]。此外，以丹參素和川芎嗪為主要成分的丹參川芎注射液聯(lián)合基礎(chǔ)綜合治療，對過敏性紫癜治療效果良好[32]。地黃為清熱解毒類藥物中使用頻次最高的藥物，近年來研究發(fā)現(xiàn)其在白血病等惡性血液病中顯示了良好的治療效果。吳素珍等[33]發(fā)現(xiàn)，地黃多糖可通過下調(diào)bcr/abl融合基因mRNA及p210蛋白表達(dá)，對慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制作用。Kim等[34]研究證實(shí)，地黃中活性成分梓醇的水解產(chǎn)物H-catalpol，可通過非受體酪氨酸激酶2（janus kinase 2，JAK2）和蛋白酪氨酸激酶c-Src下調(diào)融合蛋白BCR-ABL的磷酸化水平，發(fā)揮抗白血病的作用。人參和黨參是滋補(bǔ)類藥物中使用頻次最高的單味藥，均為補(bǔ)氣之要藥。其中人參可促元?dú)獯笱a(bǔ)、脾肺氣足、陰血津液化生，被《本草綱目》稱為“虛勞內(nèi)傷第一要藥”，具有增強(qiáng)免疫、促進(jìn)造血功能的作用，治療血液病氣血兩虛證常用方劑八珍湯、十全大補(bǔ)湯都含有人參?，F(xiàn)代研究表明，人參中人參皂苷成分具有良好的促進(jìn)造血功能和抗血液病腫瘤的活性[35]。Levy等[36]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rh2可以通過阻斷PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制T細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞的惡性增殖，并通過調(diào)節(jié)免疫因子來增強(qiáng)脾臟的免疫功能，該結(jié)果提示人參對惡性血液病的治療具有多種調(diào)控作用。黨參具有補(bǔ)中益氣、止渴、健脾益肺、養(yǎng)血生津等功效，功效與人參相似，唯藥力薄弱?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，黨參多糖干預(yù)對小鼠T細(xì)胞平衡有良好的保護(hù)作用，對多種疾病具有潛在的免疫保護(hù)作用[37]。以黨參為主要藥物組成的參芪扶正注射液，聯(lián)合柔紅霉素和阿糖胞苷組成的DA方案可改善急性髓系白血病的預(yù)后，有效調(diào)節(jié)患者的T細(xì)胞亞群水平，并改善骨髓抑制情況，提高機(jī)體免疫功能[38]。以上結(jié)果表明，本研究梳理獲得的高頻次藥物和核心組方，為惡性血液病的新藥開發(fā)和研究提供了基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)支撐和理論依據(jù)。

血液病為累及造血系統(tǒng)的惡性病變的統(tǒng)稱，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病程進(jìn)展迅速，治療難度較大。惡性血液病的病機(jī)包括正虛、血瘀、熱毒3大方面，治法以補(bǔ)虛、活血和清熱為主。本研究通過對現(xiàn)有血液病治療方劑的數(shù)據(jù)挖掘，探究其中蘊(yùn)含的用藥規(guī)律與關(guān)聯(lián)規(guī)則，從中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代藥理及臨床試驗(yàn)的角度進(jìn)行深入研究，為血液病中藥的臨床使用和新藥研發(fā)提供依據(jù)和數(shù)據(jù)參考。但由于本研究所使用方劑實(shí)際臨床效果評分未納入評價(jià)，本研究獲得的核心組方和不同藥物間潛在的配伍關(guān)聯(lián)性，需要基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Medication rule of traditional Chinese medicine in treatment of hematological diseases based on data mining

LIN Jiu-guo1, SHI Meng-yao1, JIN Lei1, HU Pei-hao1, GE Yu-qing2, CHENG Ru-bin1

1. College of Pharmaceutical Science, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China 2. The First Affiliated Hospital, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310006, China

The data mining technology based on Apriori algorithm and systematic clustering was performed to analyze the medication regularity of traditional Chinese medicine prescriptions for the treatment of hematological malignancies, sort out the commonly used medicines, summarize the drug compatibility rules and clarify the clustered relationships, with view to providing basic data for the clinical application and development of proprietary Chinese medicines targeting hematological diseases.The five syndromes of “blood syndrome”, “consumptive disease”, “acute consumptive disease”, “warm disease”, “pyretic consumptive disease” were selected as key words to find possible prescriptions for the treatment of hematological diseases from. In addition, the “blood disease” and “Chinese medicine” was used as keywords to retrieve articles involving hematological disease therapy from the China National Knowledge Infrastructure and Wanfang Database from 1979 to 2019. The high-frequency traditional Chinese medicines, compatibility application rules, core traditional Chinese medicine combinations, relationship network diagrams, as well as the clustering results of traditional Chinese medicine prescriptions were analyzed according to values of support, confidence and lift, respectively.A total of 100 prescriptions and proprietary Chinese medicine preparations targeting hematological diseases were obtained, involving 64 kinds of traditional Chinese medicines with a total frequency of 772. Moreover, 25 Chinese medicines were identified as commonly used drugs with a frequency of ≥ 10. The traditional Chinese medicines with the highest frequency included,and. In addition, our results indicated that the main traditional Chinese medicine treating hematological diseases belongs to the warm (291 times, 37.79%) and cold drugs (228 times, 29.61%) on medicinal property, while the flavor of these herbs were sweet (486 times, 41.82%) and bitter (362 times, 31.15%), respectively. The frequently recorded core drug combinations included seven drug-pairs and 24 three-drug clusters. Furthermore, 16 drug combinations with potential relevance in the treatment of hematological diseases were obtained via association rule analysis. The lift values of four drug combinations were even higher than 4.7. Moreover, eight drug clusters with high used frequency were identified as closely related medicines according to the cluster analysis. The complex network analysis revealed a close relationship in the medicine combinations of(ASR)-, ASR-and ASR-.The drugs belonging to the tonifying deficiency, promoting blood circulation and removing blood stasis, and heat-clearing family mainly consisted of the high-frequency drugs and core prescriptions targeting hematological diseases. Accordingly, the therapeutic approach for hematological malignancies includes invigoratingand nourishing blood, promoting blood circulation to remove blood stasis, and clearing away heat and cooling blood in traditional Chinese medicine. Our results would significantly contribute to the clinical application and development of new drugs for hematological malignancies.

hematological disorders; traditional Chinese medicine prescriptions; data mining; medication rules; core drug combination

R285.1

A

0253 - 2670(2021)04 - 1073 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.04.021

2020-06-11

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81673755）；浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（LY17H290010）

林九國，2018級藥學(xué)專業(yè)本科生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥血液病防治技術(shù)研究。E-mail: 3268514982@qq.com

程汝濱，副研究員，從事惡性腫瘤的中醫(yī)藥防治技術(shù)開發(fā)與應(yīng)用。Tel: (0571)61768180 E-mail: biothcheng@hotmail.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]