任洪麗，孫秀娟,蘇 婉，馬丹軍，周菁榮，王 征

1.上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科，上海 200052；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海 200032

重癥肺炎是老年人感染金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的一種常見的特殊類型的肺炎，病理改變?yōu)榉尾考?xì)支氣管炎，肺間質(zhì)、肺泡大量炎癥細(xì)胞浸潤和炎癥因子產(chǎn)生。臨床癥狀表現(xiàn)嚴(yán)重，病情進(jìn)展快，且伴多器官功能障礙，甚至危及生命。重癥肺炎患者肺部炎癥呈瀑布式反應(yīng),激活肺泡巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生更多的炎癥因子，這些炎癥因子大量釋放進(jìn)入血液導(dǎo)致全身器官受損[1]。重癥肺炎患者常存在嚴(yán)重腸道菌群紊亂，腸源性內(nèi)毒素釋放，損傷的腸黏膜細(xì)胞隨著血液循環(huán)進(jìn)入全身，誘發(fā)更重的炎性反應(yīng)而加重病情，對預(yù)后造成嚴(yán)重影響，患者病死率高達(dá)20%～70%。從中醫(yī)觀點來講，重癥肺炎可歸屬于“風(fēng)溫肺熱病”“咳嗽”等范疇，痰熱壅肺證是重癥肺炎最常見的證型，熱毒壅盛，痰瘀阻肺是其病理變化[2]。升降散是一種復(fù)方中藥合劑，具有宣熱、降逆、排毒、化瘀等功效。本研究旨在探究升降散湯藥對痰熱壅肺型重癥肺炎患者的臨床療效及血清炎癥因子的影響，為升降散湯藥合理應(yīng)用于重癥肺炎提供有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年7月至2018年9月因肺炎在上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院治療且被確診的重癥肺炎患者74例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組。治療組40例，男28例，女12例;平均年齡(78.97±1.64)歲;并發(fā)高血壓24例,糖尿病10例,慢性支氣管炎13例,冠心病12例;急性生理與慢性健康評分(APACHE評分)[3](16.97±0.42)分。對照組34例，男22例，女12例;平均年齡(77.55±2.34)歲;合并高血壓12例,糖尿病8例,慢性支氣管炎5例,冠心病9例;APACHE評分(17.23±0.34)分。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[4]，以肺部CT、臨床癥狀和實驗室檢查及其他影像學(xué)檢查結(jié)果由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生進(jìn)行綜合判斷?；颊唧w溫>38 ℃或<36 ℃；外周血白細(xì)胞計數(shù)>10×109/L或<4×109/L；氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):咳嗽氣促；痰多質(zhì)厚或稠黃；咳喘憋氣；舌紅苔黃膩；脈滑數(shù)等,辨證屬痰熱壅肺證[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)參考美國感染疾病協(xié)會/美國胸科協(xié)會2007年提出的重癥肺炎的主要標(biāo)準(zhǔn)，(1)需要有創(chuàng)機(jī)械通氣，(2)感染性休克需要血管收縮劑治療；次要標(biāo)準(zhǔn)，呼吸頻率大于或等于30次/分,氧合指數(shù)小于或等于250,多肺葉浸潤,低體溫(體溫<36 ℃)；WBC<4.0×109/L；血小板減少；低血壓，需要強(qiáng)力的液體復(fù)蘇；意識障礙/定向障礙；氮質(zhì)血癥(尿素氮大于或等于20 mg/dL)；同時參考中醫(yī)痰熱壅肺證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡30～90歲；家屬簽署知情同意書并且整個研究過程中無違約。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺水腫引起的急性呼吸窘迫綜合征、肺結(jié)核及肺栓塞等疾??；休克患者并發(fā)多器官衰竭；嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾?。幻庖咝约膊∈?；參與研究前半年內(nèi)使用過免疫抑制劑；妊娠或哺乳期婦女；有精神疾病史；不同意參與本研究。本研究獲上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2治療方法 兩組患者在疾病早期均使用廣譜抗菌藥物治療，病原學(xué)檢查結(jié)果出來后由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生結(jié)合患者病情使用抗菌藥物。同時給予患者化痰解痙、營養(yǎng)支持、對癥治療。治療組在此基礎(chǔ)上經(jīng)直腸給予升降散湯藥，升降散藥方[6]：僵蠶6 g、蟬蛻3 g、姜黃3 g、大黃12 g，每次50 mL藥汁。對照組給予溫和的滅菌用水。兩組均3次/天，連續(xù)治療1周。

1.3觀察指標(biāo) 采用ELISA檢測患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-2R、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-8、IL-10水平；記錄不良反應(yīng)事件；治療1周后記錄兩組患者的中醫(yī)證候積分。風(fēng)溫肺熱病痰熱壅肺型呈現(xiàn)：熱盛煩渴，咳嗽喘，咳黃黏痰，舌質(zhì)紅、苔厚黃等，治療前后根據(jù)患者的臨床癥狀分為無、輕度、中度和重度，并分別記分為0、1、2、3分，分?jǐn)?shù)越高,表明癥狀越嚴(yán)重。參與判斷的證候為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣喘、頭痛、煩躁、面赤、口渴、肢困。臨床療效判斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》分為痊愈、好轉(zhuǎn)(包括顯效和有效)及無效[7]?？傆行?好轉(zhuǎn)例數(shù)(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者炎癥因子水平比較 兩組患者治療前CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8水平均較治療前降低，IL-10水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且治療組患者CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8水平均較對照組降低更明顯,IL-10較對照組升高更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血清炎癥因子水平比較

2.2兩組患者中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均降低，與同組治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);且治療組中醫(yī)證候積分較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者臨床療效比較 對照組患者治療總有效率為70.59%，無效率為29.41%，治療組患者總有效率為90.00%，無效率為10.00%。兩組患者總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.515，P=0.033)。見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.4兩組患者不良事件發(fā)生情況 兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)肝、腎損害，以及其他危及生命的并發(fā)癥。

3 討 論

中醫(yī)將重癥肺炎歸納在“風(fēng)溫肺熱病”“肺炎咳嗽”“肺脹”等范疇，主要發(fā)病機(jī)制為外邪襲表，邪熱入里，煉液成痰，氣機(jī)升降失常[8]。升降散由四味中藥組成：僵蠶為君、蟬蛻為臣、姜黃為佐、大黃為使、米酒為引、蜂蜜為導(dǎo)、六法俱備。僵蠶得天地清化之氣，故能勝風(fēng)祛濕。蟬蛻吸風(fēng)得清陽之真氣，所以能祛風(fēng)而勝濕。姜黃驅(qū)邪伐惡，行氣散郁。大黃上下通行。酒引之使上行，蜜潤之使下導(dǎo)。升降散具有抗炎、抗過敏、止咳、祛痰、抑菌、平喘、抗病毒、抗氣道炎癥的作用，對固有免疫和適應(yīng)性免疫均有調(diào)節(jié)作用，同時還能降低血液黏稠度[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，升降散湯藥能明顯改善重癥肺炎患者的中醫(yī)證候，臨床效果和總有效率均明顯優(yōu)于西藥單獨給藥治療。重癥肺炎是患者感染病原菌后激發(fā)肺內(nèi)過重的炎性反應(yīng)。炎癥因子(CRP、PCT、IL-6、IL-10、TNF-α)對疾病的早期監(jiān)測、鑒別和判斷預(yù)后有重要意義，可以反映當(dāng)前機(jī)體所處的病理學(xué)或生物學(xué)狀態(tài)，但靈敏度較低[10]。IL-6、TNF-α是單核巨噬系統(tǒng)和淋巴細(xì)胞在肺組織病理損害中分泌的主要炎癥因子，同時也是人體對抗細(xì)菌感染的重要免疫物質(zhì)[11]。病原微生物入侵肺部后會激發(fā)一系列免疫反應(yīng)來對抗細(xì)菌入侵，這是肺炎導(dǎo)致血清相關(guān)炎癥因子升高的原因之一。一方面，肺部免疫細(xì)胞分泌大量IL-6、TNF-α等炎癥因子介導(dǎo)細(xì)菌的清除；另一方面，肺部的免疫細(xì)胞通過釋放IL-10來抗衡過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，維持免疫穩(wěn)態(tài)。藥理研究證明，升降散各種成分通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和炎性反應(yīng)對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、病毒等有一定抑制作用[12-13]。升降散通過抑制固有免疫和適應(yīng)性免疫降低患者血清中TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子和內(nèi)毒素水平，保護(hù)肺部不受免疫病理損害[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用升降散湯藥能明顯降低患者血清CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8水平。因為IL-10是抗炎因子，所以治療后治療組患者血清IL-10水平高于對照組。同時，本研究根據(jù)對風(fēng)溫肺熱病的相關(guān)中醫(yī)證候進(jìn)行積分統(tǒng)計，并以分?jǐn)?shù)越高表明臨床癥狀越嚴(yán)重，對照組和治療組患者治療前中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而升降散湯藥輔助治療后，治療組中醫(yī)證候積分明顯下降。說明升降散湯藥能有效抑制重癥肺炎患者的血清炎癥因子，減輕炎性反應(yīng)，并提高抗炎因子的釋放，改善痰熱壅肺型重癥肺炎患者相關(guān)的臨床癥狀，提升治療效率，最終改變治療結(jié)局。同時，由于升降散不良反應(yīng)少，有一定的應(yīng)用前景。中醫(yī)直腸給藥因其不良反應(yīng)少且能避免肝臟首過效應(yīng)所以被廣泛應(yīng)用。臨床研究顯示，腸道具備一定的吸收和分泌功能，直腸給藥通過直腸靜脈吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)，還可加強(qiáng)腸道蠕動，減少內(nèi)毒素的吸收[15]。腸道的輔助性T細(xì)胞可以分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，TGF-β可下調(diào)Th1、Th2功能，Th1下調(diào)可減少IL-2分泌,Th2下調(diào)可減少IL-6、IL-8分泌。動物試驗結(jié)果顯示，升降散通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群(Th和Tregs細(xì)胞)的失衡來降低血清中IL-6、TNF-α、IL-2、IL-8等炎癥因子水平，阻止過強(qiáng)炎癥發(fā)生[16]。本研究結(jié)果顯示，治療組患者血清IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α水平較對照組降低，可能機(jī)制在于調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞亞群的失衡來控制炎性反應(yīng)。另一方面，藥物通過直腸靜脈直接吸收入血，降低炎癥介質(zhì)水平，同時降低炎性反應(yīng)，所以治療組血清炎癥因子水平相對于對照組明顯降低。

綜上所述，升降散湯藥直腸給藥治療痰熱壅肺型重癥肺炎，可降低患者血清CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8水平，同時升高抗炎因子IL-10水平，減輕炎癥因子水平，改善臨床癥狀，降低中醫(yī)證候積分。