朱嘉敏，江樹連，周正新，陳 斌，王 正

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

股骨頭壞死又稱缺血性股骨頭壞死，系骨科常見且難治性疾病。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，美國每年約有2萬新發(fā)病例；2009年中國股骨頭壞死每年新發(fā)病例為15萬～20萬，累計需要治療的病例有500萬左右，而到了2019年，每年新發(fā)病例增長至20萬～30萬，累計需要治療的病例數(shù)有1 000萬左右。 藥物治療是早期的主要治療手段，髖關(guān)節(jié)置換是其最終治療方案，但由于股骨頭壞死好發(fā)人群多為中青年，且股骨頭軟骨多在2年內(nèi)發(fā)生塌陷骨折，過早進行關(guān)節(jié)置換術(shù)明顯增加關(guān)節(jié)的翻修率，故早診斷、早治療顯得尤為重要。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為股骨頭壞死歸屬于“骨蝕”范疇，其病因不外乎肝腎不足為本，血瘀痰阻感受外邪勞傷為標(biāo)，為本虛標(biāo)實之證。臨床上主要分為氣滯血瘀、痰瘀阻絡(luò)、經(jīng)脈痹阻、肝腎不足4種證型。因此，本研究旨在觀察骨蝕寧膠囊聯(lián)合西藥治療早中期骨頭壞死的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《股骨頭壞死臨床診療規(guī)范(2015年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)：無癥狀和體征，或者僅有輕度髖部不適，包括腹股溝或大轉(zhuǎn)子部疼痛，關(guān)節(jié)有輕度活動障礙，甚至有輕度跛行，并符合股骨頭壞死的影像學(xué)特征。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 符合《股骨頭壞死中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(2019年版)》早期氣滯血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。①主癥：髖部疼痛，痛如針刺，痛處固定；關(guān)節(jié)活動受限。②次癥：面色暗滯；胸脅脹滿疼痛；舌紫或舌青或舌暗或有瘀斑；④脈弦或澀。具備主癥2項和次癥1項，或主癥1項和次癥2項，即可判定。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷為股骨頭壞死，股骨頭壞死中日友好醫(yī)院(China-Japan friendship hospital，CJFH)分期為Ⅰ～Ⅲ期；②中醫(yī)辨證屬氣滯血瘀證型；③年齡為19～54歲；④無明顯肝腎功能損傷。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡小于18歲或大于50歲；②CJFH分期為Ⅳ、Ⅴ期，股骨頭塌陷，甚至關(guān)節(jié)間隙變窄；③對本藥物組成已知成分過敏；④低鈣血癥及合并有明顯肝腎功能損害；⑤因原發(fā)病需繼續(xù)使用大劑量激素；⑥不能持續(xù)配合藥物治療并接受隨訪。

1.4 一般資料 選取安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年1月至2019年1月收治的早中期股骨頭壞死患者64例(73髖)，按隨機抽簽法分為觀察組和對照組，每組32例。觀察組男18例，女14例，共38髖；年齡19～50歲，平均年齡(40.22±10.71)歲；病程4～24個月，平均病程(14.31±6.31)個月；CJFH股骨頭壞死分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期16例，Ⅲ期6例。對照組男16例，女16例，共35髖；年齡21～49歲，平均年齡(41.59±9.79)歲；病程6～20個月，平均病程(12.91±5.94)個月；CJFH分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期13例，Ⅲ期7例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(性別：

χ

=0.251，

P

=0.616；年齡：

t

=0.534，

P

=0.595；病程：

t

=0.914，

P

=0.364；CJFH分期，

Z

=-0.217，

P

=0.828)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 ①靜脈滴注唑來膦酸(每支5 mL，含藥4 mg，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字H20041346，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn))，用100 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時間不少于15 min；②口服骨化三醇(每粒0.25 μg，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字J20150011，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))，每日1次，每次1片。鈣爾奇碳酸鈣D片(每片600 mg，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字H10950029，惠氏制藥有限公司生產(chǎn))口服，每日1次，每次1片。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 安全性指標(biāo) 兩組均連續(xù)治療1年，要求每治療3個月兩組患者停服藥物15 d，并檢測肝功能、腎功能、凝血因子、血鈣水平。隨時記錄不良反應(yīng)，如胃腸道不適癥狀、頭暈、頭痛、皮疹、皮下瘀斑等，并記錄發(fā)生的時間、頻率、每次持續(xù)時間及處理措施、有無影響繼續(xù)藥物治療。

2.2.2 X線片評分 根據(jù)1993年北戴河髖關(guān)節(jié)功能評價標(biāo)準(zhǔn)進行評分。X線片示無壞死及囊性變、股骨頭無塌陷，髖臼與關(guān)節(jié)間隙正常，評為100分；壞死區(qū)及囊性變尚未完全修復(fù)，股骨頭無塌陷，髖關(guān)節(jié)正常，評為80分；壞死區(qū)及囊性變存在，股骨頭塌陷不足2 mm，髖關(guān)節(jié)正常，評為60分。評價兩組患者治療前，治療6個月、1年后的X線片評分。

2.2.3 Harris評分評價兩組患者治療前，治療6個月、1年后髖關(guān)節(jié)功能、疼痛、畸形及活動范圍的情況。滿分為100分，分值越高表示髖關(guān)節(jié)功能恢復(fù)越好；其中疼痛0～44分，功能0～47分，畸形0～4分，活動度(屈曲+外展+內(nèi)收+內(nèi)旋+外旋)0～5分。

2.2.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中醫(yī)骨傷科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)評價兩組患者治療前后的臨床療效。治愈：行走無跛行，髖關(guān)節(jié)無疼痛，下肢無短縮，功能完全或基本恢復(fù)，X線片股骨頭塌陷、骨壞死及骨增生硬化現(xiàn)象基本消失。好轉(zhuǎn)：癥狀減輕，髖關(guān)節(jié)活動功能改善，下肢短縮1 cm左右，X線片股骨頭變大或扁平，但骨壞死及骨增生硬化現(xiàn)象有改善。無效：癥狀無改善，X線片征象無改變。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者基于X線片評分的臨床療效比較 兩組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)，治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組。見表1。

表1 兩組患者基于X線片評分的臨床療效比較

3.2 兩組患者治療前后髖關(guān)節(jié)Harris評分比較 與治療前比較，兩組治療1年后髖關(guān)節(jié)功能、畸形、活動度和疼痛評分均顯著升高(

P

<0.05)；觀察組治療1年后髖關(guān)節(jié)功能、疼痛、活動度評分均顯著高于對照組(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后髖關(guān)節(jié)Harris評分比較

3.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者在治療前后均未出現(xiàn)頭暈、皮疹、皮下瘀斑等不良反應(yīng)。其中觀察組治療期間出現(xiàn)肝功能異常2例，胃腸道反應(yīng)2例，對照組治療期間出現(xiàn)肝功能異常1例，胃腸道反應(yīng)2例。觀察組不良反應(yīng)率(12.5%)稍高于對照組(9.37%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(連續(xù)校正卡方檢驗：

χ

=0.000，

P

=1.000)。

4 討論

大量的基礎(chǔ)和臨床研究表明，股骨頭缺血性壞死與成骨細胞和骨細胞的凋亡存在密切關(guān)系。目前臨床常選用抑制破骨細胞和增加成骨細胞的藥物，主要包括雙磷酸鹽制劑和雷奈酸鍶等。雙磷酸鹽是一種人工合成的天然焦磷酸鹽類似物，與骨骼中羥磷灰石結(jié)合力強，針對股骨頭壞死早期破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收可以被其抑制并促進成骨細胞介導(dǎo)的新骨形成，能有效抑制骨的轉(zhuǎn)化。Agarwala的多項研究表明，雙磷酸鹽在抑制骨吸收促進新骨形成的過程中，還可以減輕患者疼痛，降低非甾體抗炎藥的使用頻率，延緩手術(shù)時間。Ha等在髖關(guān)節(jié)磁共振成像研究中發(fā)現(xiàn)，使用雙磷酸鹽藥物的患者股骨頭的結(jié)構(gòu)損傷較未使用該類藥物的患者有所延緩。Luo等的系統(tǒng)綜述表明，口服阿侖膦酸鈉可預(yù)防股骨頭壞死早期塌陷，降低全髖關(guān)節(jié)置換發(fā)生率。Reszka等在對大鼠股骨頭壞死模型研究中發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸可增加骨小梁密度，改善股骨頭外形。Ma等對兔子股骨頭壞死模型進行經(jīng)頭頸開窗打壓植骨手術(shù)發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸不僅能夠抑制股骨頭局部破骨吸收，還可促進新骨形成。Cheng等通過聯(lián)合應(yīng)用唑來膦酸和骨形態(tài)發(fā)生蛋白治療豬Legg-Perthes病的模型發(fā)現(xiàn)，只有聯(lián)合應(yīng)用唑來膦酸才能防止股骨頭塌陷，而單獨使用骨形態(tài)發(fā)生蛋白無法達到該效果。近年來中西醫(yī)結(jié)合治療股骨頭壞死的方法也層出不窮。陸建強等在運用中藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療股骨頭壞死的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可改善髖關(guān)節(jié)活動功能。中醫(yī)以整體觀為指導(dǎo)，強調(diào)早期干預(yù)多應(yīng)用活血化瘀、補肝腎等中藥改善血液高凝狀態(tài)及血管通透性，促進壞死修復(fù)從而達到治療作用。

本研究結(jié)果顯示，在唑來膦酸配合骨化三醇和鈣片治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用丁鍔的經(jīng)驗方骨蝕寧膠囊后，觀察組患者的臨床療效、Harris各項評分(除畸形外)均明顯優(yōu)于對照組(

P

<0.05)。

綜上所述，骨蝕寧膠囊聯(lián)合唑來膦酸注射液治療能明顯改善股骨頭壞死患者Harris評分和疼痛，延緩股骨頭塌陷的發(fā)生。