趙芳 李文竹 潘堅(jiān)揚(yáng) 楊嘉譽(yù) 瞿海斌

摘要 中藥制藥過(guò)程工藝復(fù)雜，過(guò)程控制水平與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)。進(jìn)行制藥過(guò)程質(zhì)量評(píng)價(jià)與質(zhì)量控制研究，提高制藥過(guò)程理解，對(duì)保證中藥制劑的安全性與有效性具有重要的意義。隨著核磁共振技術(shù)的發(fā)展，核磁共振氫譜已在中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)與代謝組學(xué)研究等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。本文主要介紹了氫核磁共振組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于中藥炮制、提取等制藥過(guò)程研究時(shí)，在辨識(shí)過(guò)程化學(xué)標(biāo)志物、研究代謝物在過(guò)程中的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)移規(guī)律等方面的應(yīng)用進(jìn)展，同時(shí)展望了基于氫核磁共振技術(shù)的過(guò)程組學(xué)研究在中藥制藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞 核磁共振氫譜;組學(xué)技術(shù);中藥;制藥過(guò)程;質(zhì)量控制

Application and Prospects of 1H NMR-based Omics Study in Pharmaceutical Processes of Traditional Chinese Medicine

ZHAO Fang1，2，3，LI Wenzhu1，2，PAN Jianyang1，2，YANG Jiayu1，2，QU Haibin1，2

（1 Pharmaceutical Informatics Institute，College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University，Hangzhou 310058，China; 2 Innovation Center in Zhejiang University，State Key Laboratory of Component-Based Chinese Medicine，Hangzhou 310058，China; 3 Hisun Biopharmaceutical Co.，Ltd.，Hangzhou 311400，China）

Abstract The pharmaceutical process of Chinese medicinal is complex，and the level of process control is directly related to product quality.Carrying out research on the quality evaluation and quality control of the pharmaceutical process and improving the understanding of the pharmaceutical process are of great significance to ensure the safety and effectiveness of Chinese medicinal preparations.With the development of nuclear magnetic resonance technology，hydrogen nuclear magnetic resonance spectroscopy has been widely used in the fields of quality evaluation of Chinese medicinal and metabolomics research.This paper mainly introduces the application progress of proton nuclear magnetic resonance omics technology in the research of Chinese medicinal processing，extraction and other pharmaceutical processes，identifying process chemical markers，studying the transformation and transfer law of metabolites in the process，etc.The application prospect of process omics research of proton nuclear magnetic resonance （1H NMR） in the field of traditional Chinese medicine and pharmaceuticals.

Keywords Proton nuclear magnetic resonance （1H NMR）; Omics technology; Chinese medicinal; Pharmaceutical process; Quality control

中圖分類(lèi)號(hào)：R282.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.002

核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）技術(shù)最早被應(yīng)用于天然產(chǎn)物領(lǐng)域是在20世紀(jì)60年代。數(shù)十年來(lái)，NMR技術(shù)的應(yīng)用范圍得到了不斷拓展。作為一種全面的化學(xué)信息獲取技術(shù)，NMR能夠用于高通量、定性定量分析中藥制劑及其生產(chǎn)過(guò)程中間體的多類(lèi)化學(xué)成分，在有機(jī)和生化分子的識(shí)別和結(jié)構(gòu)鑒定，復(fù)雜混合物中各個(gè)化合物的精確定量測(cè)定和多組分分析，以及與化學(xué)計(jì)量學(xué)技術(shù)結(jié)合的代謝組學(xué)研究發(fā)揮了極大的作用。

在中成藥生產(chǎn)過(guò)程中，各工藝單元中發(fā)生的化學(xué)物質(zhì)組成變化不清是導(dǎo)致中成藥質(zhì)量難控的根本原因之一。本文就基于核磁共振氫譜（1H Nuclear Magnetic Resonance Spectra，1H NMR）技術(shù)的組學(xué)分析在中藥制藥過(guò)程研究中的應(yīng)用及展望進(jìn)行綜述。

1 中藥制藥過(guò)程質(zhì)量控制

為克服現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不足，提高質(zhì)量一致性、可控性和溯源性，劉昌孝院士提出了中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Quality Marker，Q-Marker）的概念[1]，明確了Q-Marker應(yīng)具有“存在性”“特有性”“可測(cè)性”“功效關(guān)聯(lián)性”以及“溯源和傳遞性”5大特點(diǎn)，進(jìn)一步明確了中藥質(zhì)量認(rèn)識(shí)、質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制應(yīng)著眼于中藥形成全過(guò)程的質(zhì)量屬性及物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜、動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，即質(zhì)量“傳遞與溯源”的要求，以期實(shí)現(xiàn)闡明最終藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和建立可溯源的全程質(zhì)量控制體系的目的[2]。中藥所含的化學(xué)成分較為復(fù)雜，在臨床上應(yīng)用時(shí)，多種成分協(xié)同起效，但也有一些成分可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的產(chǎn)生，因此僅對(duì)少數(shù)幾個(gè)藥效成分的檢測(cè)和控制并不能保證中藥的安全性。一些中藥特殊劑型，如中藥注射液，其冗長(zhǎng)的、復(fù)雜的生產(chǎn)工藝流程中，各工藝單元中化學(xué)物質(zhì)組成變化不清，同時(shí)存在藥材質(zhì)量的批次或產(chǎn)地等差異，制藥過(guò)程全成分監(jiān)測(cè)困難，過(guò)程理解不易，導(dǎo)致其質(zhì)量控制難度大大提高[3-4]。藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design）[5]的理念已在中藥領(lǐng)域引起廣泛重視，通過(guò)獲取中藥制藥過(guò)程各工藝單元化學(xué)信息，分析各工藝單元前后綜合化學(xué)信息與關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變化情況，揭示生產(chǎn)工藝的內(nèi)在規(guī)律，提高中藥制藥的過(guò)程理解，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)過(guò)程控制，使制藥過(guò)程波動(dòng)與風(fēng)險(xiǎn)可控，是進(jìn)一步提高中藥質(zhì)控水平、推進(jìn)中藥制造智能化的重要途徑。

隨著分析化學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)與化學(xué)計(jì)量學(xué)的迅猛發(fā)展，中藥質(zhì)量分析技術(shù)已逐步發(fā)展為定量分析（藥效成分、活性成分、指標(biāo)成分或主要化學(xué)成分，以及有毒有害成分）與色譜指紋圖譜、紅外（Infrared，IR）、近紅外（Near-infrared，NIR）等光譜分析并重的質(zhì)量分析模式[6-7]?，F(xiàn)行的中藥質(zhì)量分析著眼于藥效成分、活性成分、指標(biāo)成分或主要化學(xué)成分的定量分析及指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)，主要采用色譜分析技術(shù)，而針對(duì)中藥制劑中的糖類(lèi)、氨基酸、有機(jī)酸、核苷等初生代謝產(chǎn)物的檢測(cè)與控制則較為少見(jiàn)。

針對(duì)中藥制劑中初生代謝物的分析，高通量的核磁共振技術(shù)進(jìn)入了研究人員的視野[8-9]。1H NMR波譜中，相應(yīng)信號(hào)的位置和強(qiáng)弱反映了檢測(cè)對(duì)象中含氫元素的代謝物的結(jié)構(gòu)特征和相對(duì)含量[10]，是有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)鑒定、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究及植物代謝組學(xué)研究等領(lǐng)域的重要技術(shù)方法。PMR在中藥材、中藥提取物及中藥制劑的研究中具有諸多優(yōu)點(diǎn)[11-15]：樣品無(wú)需復(fù)雜預(yù)處理，前處理簡(jiǎn)便且能夠保留待測(cè)樣品的理化特征;分析脈沖多樣化，檢測(cè)適用范圍廣;分析過(guò)程快速;光譜化學(xué)信息豐富，可解釋性高;通過(guò)內(nèi)標(biāo)或外標(biāo)法輔助可實(shí)現(xiàn)定量核磁共振（Quantitative Nuclear Magnetic Resonance，qNMR）分析技術(shù);NMR儀器性能穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，精密度高，構(gòu)建的方法穩(wěn)健性強(qiáng)。綜上所述，NMR技術(shù)在中藥制藥過(guò)程全成分分析中優(yōu)勢(shì)顯著，適合作為中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法研究的有力工具。

2 基于1H NMR組學(xué)技術(shù)的中藥制藥過(guò)程分析

近年來(lái)，基于NMR技術(shù)的植物代謝組學(xué)研究發(fā)展飛速，也在中藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[13，16-17]。植物代謝組學(xué)通過(guò)檢測(cè)并分析植物體在內(nèi)、外因刺激施加前后的代謝物狀態(tài)，結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)分析與模式識(shí)別技術(shù)，量化并解釋內(nèi)外因?qū)е碌闹参矬w代謝變化，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)代謝過(guò)程的關(guān)鍵生物標(biāo)志物（Bio-marker）及其代謝通路，為探究中藥的重要次級(jí)代謝產(chǎn)物的合成、轉(zhuǎn)化、積累規(guī)律與機(jī)制等提供了有效的方法，為提高中藥材的產(chǎn)量和質(zhì)量提供了理論參考。對(duì)于中藥制藥過(guò)程，可參考代謝組學(xué)的基本流程與分析手段，構(gòu)建中藥制藥過(guò)程組學(xué)方法，即通過(guò)中藥制藥過(guò)程代表性樣本采集、NMR分析與數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)處理、化學(xué)計(jì)量學(xué)分析、化學(xué)標(biāo)志物（Chemical-marker）篩選等，對(duì)工藝中間體化學(xué)組成進(jìn)行全面分析，闡明中藥中各類(lèi)代謝物在制藥過(guò)程中各工藝環(huán)節(jié)內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，促進(jìn)對(duì)制藥過(guò)程的科學(xué)理解，探究工藝過(guò)程的本質(zhì)。基于NMR的中藥制藥過(guò)程組學(xué)分析流程。見(jiàn)圖1。

2.1 過(guò)程工藝中間體的獲取 對(duì)中藥制藥過(guò)程進(jìn)行組學(xué)分析，首先需要獲取相應(yīng)工藝過(guò)程的原料與產(chǎn)物，即過(guò)程中間體（Process Intermediates）。對(duì)于制藥過(guò)程的組學(xué)研究，可在工業(yè)規(guī)模下的生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行定點(diǎn)取樣，獲取過(guò)程中間體并留樣分析;也可在直接小試或者中試規(guī)模下進(jìn)行工藝模擬，制備得到過(guò)程中間體并進(jìn)行NMR分析。

2.2 測(cè)試樣品的配制 根據(jù)待測(cè)工藝中間體的溶劑極性及成分屬性，選擇合適的氘代試劑對(duì)樣品進(jìn)行化學(xué)標(biāo)記。部分樣品可直接加入一定比例的氘代試劑后進(jìn)行NMR分析;部分樣品需要進(jìn)行簡(jiǎn)單的預(yù)處理，以提高代謝物的信號(hào)響應(yīng)，或避免原始樣品中的溶劑信號(hào)對(duì)代謝物信號(hào)產(chǎn)生干擾。如，部分中藥制藥工藝需要使用乙醇作為溶媒，此類(lèi)樣品若直接進(jìn)行NMR分析，則采集到的NMR光譜中乙醇的特征信號(hào)響應(yīng)極強(qiáng)，其余代謝物的信噪比將受到顯著影響，不利于后續(xù)數(shù)據(jù)分析。針對(duì)此類(lèi)樣品，可通過(guò)真空凍干或真空離心濃縮等方式揮干溶劑，再使用氘代甲醇或氘代水將樣品復(fù)溶后進(jìn)行NMR分析。

2.3 NMR光譜的采集及處理 在NMR光譜采集過(guò)程中，為獲得化學(xué)信息豐富的NMR圖譜，需要優(yōu)化儀器操作程序與采集參數(shù)，如勻場(chǎng)程序、溫度控制、數(shù)據(jù)采集時(shí)間、脈沖角、分辨率、激發(fā)偏置（O1P）、弛豫延遲時(shí)間（D1）、采集次數(shù)（NS）以及接收器增益值（RG）等，進(jìn)行選擇與優(yōu)化。如，樣品濃度偏低時(shí)，可以通過(guò)提高RG及增加NS;選擇合適的D1（D1應(yīng)該是自旋晶格弛豫T1的7倍以上）以保證定量結(jié)果的準(zhǔn)確性;將O1P設(shè)置于全譜的中心，以避免邊緣信號(hào)的形變;優(yōu)化采集溫度，避免樣品在光譜采集過(guò)程中持續(xù)受熱，導(dǎo)致信號(hào)漂移、信噪比降低[18]。由于不同樣品的原始NMR光譜間可能存在的信號(hào)漂移、線寬變化等差異，不利于后續(xù)的數(shù)據(jù)分析，因此還需對(duì)光譜進(jìn)行預(yù)處理，包括充零、相位矯正、基線校正、信號(hào)對(duì)齊、分箱（Binning）處理、譜線解卷積或線性擬合、調(diào)整譜線增寬（LB）參數(shù)、信號(hào)對(duì)齊等，使得不同樣品間的光譜基線形態(tài)、信號(hào)分布、峰形與峰寬等實(shí)現(xiàn)相對(duì)一致，提高不同樣品NMR光譜間的可比性，減小系統(tǒng)誤差，提高定量結(jié)果準(zhǔn)確性。如，中藥制劑成分復(fù)雜，NMR光譜中常有多個(gè)代謝物的部分結(jié)構(gòu)與氫原子化學(xué)環(huán)境相似，對(duì)應(yīng)的特征信號(hào)發(fā)生重疊，對(duì)后續(xù)分析產(chǎn)生干擾，此時(shí)需要通過(guò)線性擬合或解卷積獲取單個(gè)特征峰的準(zhǔn)確峰面積[19];同類(lèi)樣品間的pH值與離子濃度可能因?yàn)榇x物濃度、比例的不同而存在差異，導(dǎo)致NMR光譜間存在代謝物特征峰偏移，此時(shí)可采用CluPA[20]或ICOSHIFT[21]等方法進(jìn)行光譜對(duì)齊。

2.4 化學(xué)計(jì)量學(xué)分析 過(guò)程中間體的NMR光譜經(jīng)處理后得到數(shù)據(jù)矩陣X（m×n）用于化學(xué)計(jì)量學(xué)分析，其中為m工藝中間體的數(shù)量，n為變量數(shù)（NMR光譜經(jīng)降維處理后的數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)）。常用的化學(xué)計(jì)量學(xué)方法包括非監(jiān)督的模式識(shí)別法，如主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）、層次聚類(lèi)分析（Hierarchical Classification Analysis，HCA）方法，以及有監(jiān)督的模式識(shí)別方法，如偏最小二乘判別分析法（Partial Least Squares Discriminant Analysis，PLS-DA）或正交偏最小二乘判別分析（Orthogonal Partial Least Square-Discriminant Analysis，OPLS-DA）等[22]。其中，PCA和HCA通常用于獲取所有樣本的全局分布概貌，通過(guò)得分圖等工具進(jìn)行無(wú)監(jiān)督的分類(lèi)來(lái)觀察不同樣品之間的異同，從而分析不同工藝條件對(duì)樣品化學(xué)組成的影響;PLS-DA和OPLS-DA等則基于既定的樣本類(lèi)別建立模型，進(jìn)而通過(guò)相應(yīng)統(tǒng)計(jì)量來(lái)辨識(shí)模型的關(guān)鍵變量，并通過(guò)光譜信號(hào)歸屬確定這些變量所對(duì)應(yīng)的代謝物，將其視作相應(yīng)過(guò)程的潛在化學(xué)標(biāo)志物，認(rèn)為這些代謝物在該工藝過(guò)程中變化較大，存在著可能的轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，是潛在的工藝中間體關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

2.5 過(guò)程表征與過(guò)程理解 基于對(duì)過(guò)程化學(xué)標(biāo)志物的辨識(shí)結(jié)果，通過(guò)對(duì)相應(yīng)NMR信號(hào)峰進(jìn)行解卷積積分，對(duì)化學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行定量或半定量分析，獲得代謝物在過(guò)程中的含量變化趨勢(shì)，辨析不同工藝過(guò)程及過(guò)程參數(shù)對(duì)代謝物的影響程度，從而對(duì)其在制藥過(guò)程中的溶出、沉淀、降解、聚合等轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)化規(guī)律進(jìn)行推斷，即可在代謝物層面實(shí)現(xiàn)對(duì)工藝過(guò)程的表征，進(jìn)而加深對(duì)工藝過(guò)程的理解。

3 基于NMR的組學(xué)技術(shù)在中藥制藥過(guò)程中的應(yīng)用

中藥炮制過(guò)程是中藥材增效減毒的重要手段。在炮制過(guò)程中，中藥化學(xué)成分經(jīng)常發(fā)生變化，炮制品的質(zhì)量關(guān)乎中醫(yī)藥臨床療效的發(fā)揮[23]。NMR技術(shù)應(yīng)用于炮制過(guò)程研究時(shí)，有助于加深對(duì)炮制前后藥品成分變化的認(rèn)識(shí)，挖掘炮制前后中藥材的藥效或活性差異的內(nèi)在原因。Li等[24]采用NMR技術(shù)研究了柴胡的醋制過(guò)程，通過(guò)對(duì)不同醋制前后柴胡樣品的1H NMR光譜數(shù)據(jù)的多變量分析，解析了由醋制引起的柴胡中10種初生代謝物與6種次生代謝物的變化，并闡述了不同醋制條件對(duì)柴胡中代謝物含量的影響規(guī)律。Zhao等[25-26]對(duì)金銀花的炒炭法炮制過(guò)程進(jìn)行了研究，分析金銀花經(jīng)過(guò)不同溫度及時(shí)間的碳制處理后NMR光譜中各特征信號(hào)，通過(guò)熱圖分析法及PCA得分圖定性分析碳制工藝過(guò)程中特征信號(hào)的變化規(guī)律;在此基礎(chǔ)上，通過(guò)柱色譜法分離了5個(gè)特征代謝物，分別為綠原酸、肌醇、異綠原酸A、異綠原酸B、異綠原酸C，并定量分析其在不同加熱條件下的變化規(guī)律。Zhai等[27]通過(guò)辨識(shí)白術(shù)經(jīng)麩炒后其1H NMR光譜中特征信號(hào)的變化，發(fā)現(xiàn)并鑒定了5個(gè)新特征代謝物，并解析了特征代謝物的結(jié)構(gòu)與來(lái)源。Li等[28]基于1H NMR光譜分析了鹿茸中52種常見(jiàn)代謝物在經(jīng)熱水煮炸法炮制后的變化情況，采用PCA及OPLS-DA法辨識(shí)出過(guò)程的11個(gè)化學(xué)標(biāo)志物，包括丙氨酸、苯丙氨酸、尿苷、尿嘧啶、膽汁酸、膽堿等。王雪潔等[29]對(duì)生遠(yuǎn)志、蜜遠(yuǎn)志和甘草制的遠(yuǎn)志進(jìn)行了1H NMR代謝組學(xué)分析，證明了炮制會(huì)改變遠(yuǎn)志的藥用特性;Dai等[30]采用NMR代謝組學(xué)技術(shù)研究不同干燥方式下丹參藥材中次級(jí)代謝產(chǎn)物的變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)晾干能夠促進(jìn)莽草酸介導(dǎo)的多酚酸類(lèi)成分的合成，而曬干會(huì)抑制多酚酸的產(chǎn)生;李藝等[31]采用基于1H NMR的代謝組學(xué)技術(shù)結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)分析對(duì)細(xì)辛及米醋制細(xì)辛、老陳醋制細(xì)辛的化學(xué)成分進(jìn)行比較分析，從而探究傳統(tǒng)理論中細(xì)辛入藥時(shí)需用老陳醋炮制的理論依據(jù);李震宇等[32]采用方差分析及OPLS-DA法對(duì)白芍及其2種醋制品的化學(xué)成分進(jìn)行了比較分析，探討了炮制用醋種類(lèi)對(duì)白芍醋制后化學(xué)成分的影響。此外，對(duì)于黃芪[33]、地黃[34]、款冬花[35]、大海馬[36]、柴胡[37]以及王不留行[38]等中藥的炮制過(guò)程，也有研究者開(kāi)展了基于1H NMR組學(xué)技術(shù)的代謝物變化研究。以上研究均表明基于NMR技術(shù)，可以闡釋炮制工藝過(guò)程中多類(lèi)別特征代謝物變化規(guī)律，能夠?yàn)橹兴幣谥乒に嚞F(xiàn)代化標(biāo)準(zhǔn)加工規(guī)程與質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的制定提供新的思路與方法。

中成藥制備過(guò)程經(jīng)常包含提取、濃縮、醇沉等工藝單元，由于中藥化學(xué)成分復(fù)雜，目前對(duì)這些工藝單元開(kāi)展中藥制藥過(guò)程組學(xué)研究還不多。Li等[39]在丹參提取工藝表征研究中引入組學(xué)分析技術(shù)，以1H NMR光譜為分析工具，對(duì)不同組成溶媒提取的丹參提取物進(jìn)行質(zhì)量表征，采用PCA、OPLS-DA和HCA等多變量數(shù)據(jù)分析技術(shù)，解釋了丹參提取液中各類(lèi)代謝物的濃度隨乙醇濃度的變化趨勢(shì)，并通過(guò)OPLS-DA法識(shí)別出不同溶劑中的溶出規(guī)律有顯著不同的代謝物，將其視作過(guò)程表征中的特征代謝物。在此基礎(chǔ)上，基于光譜解卷積技術(shù)，使用半定量1H NMR方法獲得了特征代謝物的相對(duì)濃度信息，進(jìn)一步說(shuō)明了不同溶劑組間的代謝物溶出規(guī)律變化。該研究表明了基于NMR技術(shù)的中藥制藥過(guò)程組學(xué)方法可表征中藥提取過(guò)程，幫助闡明代謝物在提取工藝中溶出規(guī)律。Zhao等[40]通過(guò)對(duì)丹參川芎嗪注射液生產(chǎn)過(guò)程中工藝中間體的1H NMR光譜進(jìn)行HCA、OPLS-DA分析，辨識(shí)生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵質(zhì)控工藝，以及相關(guān)工藝的潛在化學(xué)標(biāo)志物。此外，Zhao等[41]以基于1H NMR的OPLS-DA法辨識(shí)了丹參醇沉工藝的化學(xué)標(biāo)志物，在此基礎(chǔ)上結(jié)合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法（Design of Experiment，DoE）獲取具有代表性的醇沉上清液，基于半定量1H NMR法考察不同的工藝參數(shù)對(duì)化學(xué)標(biāo)志物在醇沉工藝中保留情況的影響。以上研究說(shuō)明NMR光譜法具有揭示中藥生產(chǎn)全過(guò)程中各類(lèi)化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)化規(guī)律及識(shí)別潛在化學(xué)標(biāo)志物的能力。

4 展望

將基于1H NMR的組學(xué)技術(shù)引入到中藥制藥過(guò)程研究中，通過(guò)獲取中藥制劑及工藝中間體的NMR分析數(shù)據(jù)，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)及NMR化合物信息，可發(fā)現(xiàn)中藥制劑及工藝中間體中所含的化學(xué)成分，結(jié)合基于化學(xué)計(jì)量學(xué)與模式識(shí)別等多變量數(shù)據(jù)分析工具，可用于全面、整體、定量地評(píng)估各類(lèi)初生、次生代謝物在制藥過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化，發(fā)掘各工藝單元中化學(xué)標(biāo)志物，闡明其轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化規(guī)律，同時(shí)有助于考察各工藝條件對(duì)化學(xué)標(biāo)志物的影響程度及影響規(guī)律，以實(shí)現(xiàn)對(duì)化學(xué)標(biāo)志物的全過(guò)程追溯。

基于1H NMR的制藥過(guò)程組學(xué)技術(shù)，將有望為中藥生產(chǎn)過(guò)程表征以及深入過(guò)程理解提供方法，包括但不限于構(gòu)建中成藥代謝物NMR數(shù)據(jù)庫(kù)，生藥炮制工藝的研究與優(yōu)化，中成藥制藥過(guò)程全流程Q-Marker及其他化學(xué)標(biāo)志物的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化規(guī)律研究，基于qNMR技術(shù)的工藝過(guò)程監(jiān)測(cè)與過(guò)程控制，工藝表征與工藝優(yōu)化，中藥制劑貯存過(guò)程全成分轉(zhuǎn)化、降解規(guī)律研究等。這為探究工藝過(guò)程的本質(zhì)，為制定與提升中藥制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)提供參考，在中藥制藥過(guò)程研究中具有較大的研究?jī)r(jià)值與應(yīng)用前景。

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（2021-10-25收稿 責(zé)任編輯：王明）