吳 彪

閻錫蘊

古人用“至小無內(nèi)”來形容微觀世界的邊際。但事實上，在顯微鏡發(fā)明之前，人們對于微觀世界的理解始終停留在想象的范疇。

隨著納米科學與技術(shù)的不斷發(fā)展，科學家發(fā)現(xiàn)，人們在宏觀層面的一些固有認知，如果從納米尺度去研究，則會有意想不到的結(jié)果。例如磁鐵，通常的認知是金屬的、無機的、有磁性的。然而，中國科學院生物物理研究所閻錫蘊團隊在一次偶然的實驗中發(fā)現(xiàn)，當四氧化三鐵小到納米尺度時會出現(xiàn)一種不可預見的、如同“天然酶”一樣的催化活性。當時或許沒有人能預見到，中國科學家在毫厘之間的這項原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了一個全新的交叉學科領(lǐng)域。

2007年，閻錫蘊團隊在國際上首次報道了這種神奇的納米效應并將其命名為“納米酶”。這項工作受到國內(nèi)外同行關(guān)注，入選當年中國科學十大進展。國際同行認為，納米酶的問世打破了有機與無機的界限，顛覆了人們的傳統(tǒng)認知，更重要的是，納米酶可以取代天然酶而應用于腫瘤診斷、傳染病防控和環(huán)境的治理。如今，由中國科學家提出的“納米酶”新概念和定義的“納米酶活性單位”新方法已被國際同行廣泛采用。全球已有31個國家、375個實驗室都發(fā)表過納米酶相關(guān)的研究成果。

憑借在腫瘤生物學和納米生物學領(lǐng)域作出的原創(chuàng)性貢獻，團隊帶頭人閻錫蘊先后榮獲國家自然科學獎二等獎、全國創(chuàng)新爭先獎、Atlas國際獎、談家楨生命科學成就獎、何梁何利基金生命科學技術(shù)進步獎等獎勵。

“有時候?qū)嶒灲Y(jié)果不是按照你的設計而呈現(xiàn)，會在探索中發(fā)現(xiàn)很多意想不到的驚喜。”回顧納米酶的發(fā)現(xiàn)過程，閻錫蘊說，“這，就是科學的魅力?！?/p>

中國原創(chuàng)，引領(lǐng)世界

與許多偉大的發(fā)現(xiàn)相似，納米酶的發(fā)現(xiàn)源自一次“失敗”的實驗。

當時，閻錫蘊團隊發(fā)現(xiàn)了一個腫瘤新靶點——CD146分子。此后，他們與物理所王太宏課題組合作研究，想把CD146抗體與磁納米粒子偶聯(lián)，探索腫瘤診斷的新方法。這個實驗的目標非常簡單，就是把抗體標記在四氧化三鐵磁顆粒上，做免疫磁珠。按照科學實驗的標準，通過未標記抗體的磁珠作為空白對照來判斷標記是否成功。結(jié)果呈現(xiàn)了一個“詭異”現(xiàn)象：作為陰性對照的磁納米粒子不可思議地與過氧化物酶底物發(fā)生了反應。面對這個結(jié)果，閻錫蘊首先想到的是對照組受到了污染。為了探究污染的原因，科研團隊換納米顆粒，換緩沖液，換酶……最后連做實驗的學生都換了，結(jié)果還是一樣。

此時，只剩下唯一的可能——這種無機納米粒子本身具有類似酶的催化活性。為了驗證這一猜想，閻錫蘊請教解思深院士、顧寧院士和Sarah Perrett教授等納米材料學與酶學領(lǐng)域?qū)＜?，然后重新設計了一套實驗，從酶學角度研究了無機納米材料的催化效率、機制和反應動力學，并與天然酶做系統(tǒng)的比較。她和團隊通過不斷探討、實驗，最終證實了假設。

在證實納米材料蘊含酶學特性的普遍規(guī)律之后，閻錫蘊面臨的第一個挑戰(zhàn)，就是如何給這類“神奇的納米材料”取個名字?！白畛踅o的名字很長，我們總想讓這個名字能夠完整地體現(xiàn)其所有特性，如納米材料類酶催化活性、納米效應、納米材料模擬酶等?！弊詈?，大道至簡，她們將其命名為“納米酶”。其中的“納米”不僅是指“納米材料”，還包含“納米效應”，它是一類蘊含酶學特性的新材料，能在溫和的生理條件下高效催化酶的底物，產(chǎn)生與天然酶相同的反應產(chǎn)物，并可作為酶的替代品調(diào)節(jié)細胞代謝，用于疾病的診斷和治療。

2007年，閻錫蘊團隊的這項研究成果在Nature Nanotechnology發(fā)表，第一次從酶學的角度系統(tǒng)研究了無機納米材料的酶學特性。英國皇家化學會會刊發(fā)表綜述，認為這是酶學史上一個里程碑式的事件?？梢哉f，納米酶的發(fā)現(xiàn)，模糊了無機材料與有機生物的界限，促進了納米科學與醫(yī)學的交融。

納米酶問世以來，短短幾年間就獲得了國內(nèi)外同行的認可：不僅被收入《中國大百科全書》；國際知名雜志《微尺度》還為其開辟了專欄，國際學術(shù)出版社Springer出版了《納米酶學》英文專著；在國際學術(shù)大會上，“納米酶”分會場迎來越來越多的同行……英國皇家化學會會刊綜述如此評價納米酶的發(fā)現(xiàn)：“改變了傳統(tǒng)觀念，開辟了新的研究方向，推動了納米材料在生物醫(yī)學的應用?！?/p>

2017年10月，納米酶發(fā)現(xiàn)十周年之際，閻錫蘊主持了納米酶香山會議。在會上，來自全國20多個單位從事物理、化學、材料、生物、醫(yī)學、酶學等不同領(lǐng)域的專家一致認為：納米酶是我國科學家開辟的新領(lǐng)域，是多學科交叉協(xié)作的典范；無論是研究論文，還是專利，我國科學家都處于國際領(lǐng)先地位。

在這個新領(lǐng)域中，閻錫蘊和她的團隊正承擔著中國科學院納米酶工程實驗室的任務，那就是將納米酶的研究成果轉(zhuǎn)化為新材料、新技術(shù)和新產(chǎn)品。目前，通過與企業(yè)家的合作，納米的快速檢測新方法及產(chǎn)品已經(jīng)獲得了醫(yī)療器械證書。“至此，我們闡釋了納米酶的定義，完成了納米酶從偶然發(fā)現(xiàn)到理性設計、從體外檢測到體內(nèi)治療、從書架到貨架的部分工作。”閻錫蘊總結(jié)道。

如今，回憶發(fā)現(xiàn)納米酶的過程，閻錫蘊說，“納米酶的發(fā)現(xiàn)，說是偶然，也是必然?！笔紫鹊靡嬗谖覈缭?1世紀初已經(jīng)全面部署了多學科交叉重大研究計劃，這為納米酶的發(fā)現(xiàn)孕育了土壤。另外，生物物理研究所時任所長饒子和院士創(chuàng)建了交叉中心。每逢周五舉辦下午茶會，研究所邀請不同學術(shù)背景的科研人員聚到一起“頭腦風暴”，這使閻錫蘊有機會接觸納米科技，并結(jié)識了生命科學領(lǐng)域之外的合作者。納米酶，正是在這種學科交叉的大背景下誕生的。

另一方面，則得益于實事求是的科學精神。許多年后，閻錫蘊在接受采訪時說，“如果沒有實事求是的科學精神，我們可能不會刨根問底，最終發(fā)現(xiàn)納米酶?！?/p>

的確，了解閻錫蘊的人都知道，這位師從貝時璋院士的女科學家，始終遵從著貝老“實事求是、敢為人先、堅定執(zhí)著”的科學精神，回顧她的科研人生，她總是在清零、挑戰(zhàn)和創(chuàng)新中不斷前行。

2017年10月12日，閻錫蘊（一排左五）參加第606次香山科學會議。

敢于挑戰(zhàn)，勇于清零

“盤點我的人生經(jīng)歷，曾有過很多次的清零和從頭開始。每次清零都要面對選擇的壓力，但是也會帶來新的機遇和希望?！遍愬a蘊在接受采訪時曾經(jīng)這樣總結(jié)。她直言，自己能有今天的成就，得益于在人生的幾次選擇中，放棄舒適，挑戰(zhàn)自我。

1974年，閻錫蘊高中畢業(yè)后，在一家汽車配件廠做翻砂工。她成長很快，短短幾年時間就晉升為3級工。這時，高考制度恢復了。“于是我放棄了成為8級工的夢想，開始考大學?！遍愬a蘊說。

1977年，閻錫蘊作為“文革”后第一屆大學生考入河南醫(yī)學院。畢業(yè)后，她本應在醫(yī)院做一名醫(yī)生，然而一個偶然的機會，讓她放棄了醫(yī)學，選擇了科學，在中國科學院這座中國最高的學術(shù)殿堂之一，開啟了她的科研之旅，再次從零開始。

1983年初到中國科學院生物物理所的她，因為醫(yī)學背景，缺乏分子生物學實驗基礎(chǔ)，只能從培養(yǎng)細胞的消毒、準備器械這些與醫(yī)學沾點邊的事情干起。過了不久，實驗室的一名研究人員生病休假，閻錫蘊臨時接棒，負責實驗操作任務。她如履薄冰地接下這個任務，雖然戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢，卻還是成功地完成了實驗。這次嘗試，讓閻錫蘊初窺了科研的門徑。

轉(zhuǎn)眼之間，1年多的實習期結(jié)束了，老師們紛紛挽留她，時任所長貝時璋院士也鼓勵她。最終，閻錫蘊決定改行，成為職業(yè)科研人員。

1989年，當閻錫蘊從實習研究員成長為助理研究員，有資格競選副研究員時，她再次選擇了放棄，準備出國深造?！暗搅说聡?，我才知道有多么的不易，不僅要面對語言障礙、知識匱乏，更難熬的是思親想家。當時，我的女兒才兩歲，正是需要媽媽的時候。至今想起來還很難過，感覺對不起她?！?/p>

1993年，在德國海德堡大學獲得博士學位后，閻錫蘊的德國導師Peter Traub深情挽留她時，35歲的閻錫蘊毅然選擇了回國創(chuàng)業(yè)，使自己再次清零……

多年來，閻錫蘊總是心懷對科學的好奇心與腳踏實地的科研精神，帶著希望，不斷前行。她也收獲了很多榮譽：2007和2012年，納米酶研究曾兩次入選年度中國十大科學進展；2015年，納米酶的應用研究獲Atlas國際獎；同年，她當選為中國科學院院士，亞洲生物物理聯(lián)盟主席，成為該組織有史以來首位女主席……“許多人問我如何成功。我想說是干出來的，不僅要干，而且要持續(xù)地干。成功只是一剎那，大部分時間我們都在探索，寂寞地探索?！?/p>

轉(zhuǎn)眼之間，閻錫蘊已經(jīng)在生物物理學領(lǐng)域探索了將近40年。在學術(shù)上有所建樹的她，非常感激恩師貝時璋的提攜，也保持著他所塑造的學術(shù)“基調(diào)”。

如今，作為一名老師，閻錫蘊傳承“做人厚道，做事認真，做學問實事求是”的學風，她的認真有時讓學生們有些“害怕”。平時開組會，從圖表的展示方式到單位的大小寫，她都嚴格按照發(fā)表文章的標準去要求自己的學生。因此，她的學生修改畢業(yè)論文10多遍是常事，有的學生甚至會修改20多遍方才達標。有人勸閻錫蘊降低一些標準，她卻沒有讓步，因為在她看來，獲得博士學位的標準不能降低。只有嚴格要求，才是真正對學生負責。

嚴師出高徒。中國科學院院長特別獎、全國優(yōu)秀博士學位論文、中國科學院優(yōu)秀博士學位論文……這些獎項標注著學生們扎實的學術(shù)功底。同樣難得的是，閻錫蘊的兩名學生以第一作者身份，在《自然·納米技術(shù)》上先后發(fā)表論文，入選當年中國科學十大進展，目前已經(jīng)成為納米酶領(lǐng)域優(yōu)秀的青年科學家。

更可喜的是，目前納米酶分會已經(jīng)匯集了一大批來自不同研究領(lǐng)域的優(yōu)秀青年科學家近600名。正是他們的奉獻，使納米酶研究取得了長足的發(fā)展。研究經(jīng)歷10年的沉寂，近幾年呈現(xiàn)爆發(fā)趨勢，自2019年起，年發(fā)文量超過1000篇，2020年發(fā)文2500余篇，2021年超過了4500篇。在探究納米酶催化機制的同時，也創(chuàng)造出了納米酶產(chǎn)品，實現(xiàn)了從“書架”到“貨架”的轉(zhuǎn)變。

盡管如此，“這項研究還有太多的未知需要我們?nèi)チ私?，今后的研究任重而道遠?！遍愬a蘊說。

轉(zhuǎn)化應用，造福社會

作為一類新型模擬酶，納米酶比天然酶穩(wěn)定、經(jīng)濟，因此可以作為酶的替代物廣泛應用于生物、農(nóng)業(yè)、醫(yī)學、環(huán)境治理和國防安全等多個領(lǐng)域。

中國科學院院士解思深曾對閻錫蘊說：“如果你們當年發(fā)現(xiàn)納米酶后，發(fā)個文章了事，自己不去繼續(xù)耕耘，就不會有后來的成績?！遍愬a蘊對這句話感觸頗深：“是的，研究成果發(fā)表文章比較容易，然而我們選擇了繼續(xù)深耕的艱難路徑，面對許多質(zhì)疑，我們選擇接受并在回答質(zhì)疑的過程中成長?！?/p>

此外，閻錫蘊和團隊還選擇了另一條路：向成果轉(zhuǎn)化下游進發(fā)，充分挖掘納米酶新材料的應用潛力。當然，這條路更加艱難、充滿挑戰(zhàn)。

2013年，閻錫蘊在接受媒體采訪時，曾將自己的夢想概括為“One Kit，One Drug”（一種試劑，一個新藥）。

其中的試劑指的是“納米酶試紙條”。2014年，西非暴發(fā)了有史以來最嚴重的埃博拉疫情。受當?shù)貤l件限制，那些需要特殊儀器、實驗場所和專業(yè)人員的檢測技術(shù)很難普及。而經(jīng)濟、方便的傳統(tǒng)試紙條，卻又往往靈敏度不夠。于是，閻錫蘊團隊同中國疾控中心高福團隊合作，將傳統(tǒng)試紙條中的膠體金替換為磁納米酶，將靈敏度提高了100倍。

磁納米酶同時具備分離富集樣品的磁性和使底物顯色的催化活性，雙重特性讓納米酶試紙條成了一種非常理想的“平臺技術(shù)”。只要加上不同的探針，就能實現(xiàn)各種功能，應用于醫(yī)療、法醫(yī)、海關(guān)、畜牧業(yè)等領(lǐng)域。在缺乏儀器、設備的國家和地區(qū)，小小的試紙條成為快速檢測埃博拉等瘟疫病毒的利器。

2015年年底，閻錫蘊團隊憑借這一技術(shù)獲得Atlas國際獎，這也是中國科學家首次獲得該獎。頒獎詞這樣寫道：“科技讓世界變得更美好?！?018年，納米酶試劑盒獲得醫(yī)療器械證書，這也是首例納米酶產(chǎn)品。

而其中的新藥，指的就是鐵蛋白納米藥物。閻錫蘊團隊研究鐵蛋白結(jié)構(gòu)與功能15年。其間，她們發(fā)現(xiàn)鐵蛋白的3個新功能：即直接靶向腫瘤，無須標記任何靶向分子；穿越血腦屏障；發(fā)現(xiàn)載藥通道?；谶@些重要的科學發(fā)現(xiàn)，她們研制出鐵蛋白藥物載體。鐵蛋白藥物載體的最大魔力就是直接靶向腫瘤細胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，從而精確地富集在腫瘤組織周圍。在腫瘤的酸性微環(huán)境中，鐵蛋白載體釋放所攜帶的化療藥物。這種對腫瘤細胞的高度選擇性是其他載體所缺乏的，也是其最大效率殺死腫瘤而免于誤傷正常細胞的原因所在。

不僅如此，鐵蛋白藥物載體作為一種天然蛋白質(zhì)，還具有很多無機納米物質(zhì)無法比擬的優(yōu)勢。一方面，它體內(nèi)生物相容性好，不易引起機體的免疫排斥反應；另一方面，它通過自組裝自動形成，顆粒均一，批次間重復性好，易于臨床轉(zhuǎn)化；此外，鐵蛋白超常的穩(wěn)定性，大幅降低生產(chǎn)難度和成本。如今，鐵蛋白納米探針及藥物載體都已處于臨床前研究階段。

夢想似乎已經(jīng)成真，但閻錫蘊卻從未停止前行的腳步，關(guān)于納米酶的機制與應用研究仍在繼續(xù)。近日，她帶領(lǐng)團隊通過分析自然界中最主要的幾類氧化鐵，發(fā)現(xiàn)水鐵礦是一種相對專一的類過氧化氫納米酶，并且可以被細胞有效分解代謝，具有良好的生物相容性。這一發(fā)現(xiàn)為突破納米酶體內(nèi)應用的瓶頸提供了一種新的思路，這些實驗結(jié)果也為水鐵礦納米酶的體內(nèi)應用奠定了良好的研究基礎(chǔ)。

而在科技成果轉(zhuǎn)化方面，閻錫蘊同樣一直在路上。她積極與臨床醫(yī)生和企業(yè)合作，將最大利益讓渡給合作者，不斷推動科研成果走出實驗室，實現(xiàn)價值最大化。

值得一提的是，由閻錫蘊領(lǐng)銜創(chuàng)立的南京納么美科技有限公司作為她和其他創(chuàng)始成員在鐵蛋白載藥領(lǐng)域研究成果的轉(zhuǎn)化平臺，專注于鐵蛋白載藥技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的臨床應用及產(chǎn)業(yè)化。公司的創(chuàng)始成員在生物物理和納米技術(shù)領(lǐng)域，尤其是鐵蛋白納米載藥領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先的地位。2020年6月，該公司以1.75億的估值完成了3000萬元天使輪融資，并在南京江北新區(qū)藥谷建設了2000平方米的試驗和辦公總部。該公司首創(chuàng)的鐵蛋白藥物載藥系統(tǒng)可以在包載小分子藥物或者核酸類藥物后將其遞送到腫瘤細胞內(nèi)部，并且可以穿越血腦屏障，實現(xiàn)對腫瘤細胞的特異性殺傷。目前，該公司已經(jīng)完成了鐵蛋白的生產(chǎn)中試研究、安全性評價及藥代動力學分布，第一個管線鐵蛋白阿霉素預計將于2022年年底開展Ⅰ期臨床試驗，這將是世界上第一個具有主動靶向性的納米載體藥物管線。

“我們做這些事的意義，就是想推進研究機構(gòu)和企業(yè)之間的交流，使中國人自己的原創(chuàng)思想落地生根，使這些科研成果成為造福社會的濟世之花，讓我們自主研發(fā)的納米之花結(jié)出豐碩之果?！遍愬a蘊說。