李 牧，胡曉燕，鄧燕燕，梁愛鳳，徐黎明，

（1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院檢驗(yàn)科，上海 201700；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院輸血科，上海 200040）

抗菌藥物是臨床上使用最廣泛的藥物之一，可有效治療感染性疾病。但近年來隨著抗菌藥物的大量使用，甚至是濫用，使得耐藥菌株不斷增多[1]，尤其是多重耐藥菌株的出現(xiàn)，給臨床治療帶來了極大的困擾。為了保障患者用藥的安全，防止細(xì)菌耐藥過快增長，本研究對復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院呼吸科360例肺炎患者抗菌藥物使用情況進(jìn)行分析，以了解病原體對臨床常用抗菌藥物的耐藥現(xiàn)狀，保證抗菌藥物的合理使用。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院2018年6月—2020年1月呼吸科明確診斷為肺炎[2]的患者360例，記錄患者一般信息（性別、年齡、藥物過敏史）、抗菌藥物使用情況（藥物名稱、用法及用量、用藥起止時間）、實(shí)驗(yàn)室檢查（體溫、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比、細(xì)菌鑒定和體外藥物敏感性試驗(yàn)）結(jié)果，將調(diào)查數(shù)據(jù)填入自制表格，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 方法

主要參考《新編藥物學(xué)（第16版）》[3]對抗菌藥物進(jìn)行分類，將抗菌藥物消耗量折算成以g為單位，采用藥物限定日劑量（defined daily dose，DDD）計(jì)算用藥頻度（DDDs）[4]，通過DDDs和藥物利用指數(shù)（drugutilizationindex，DUI）評價藥品使用情況，計(jì)算公式為：DDDs=藥物消耗總量/DDD值，DUI=DDDs/用藥總天數(shù)。DDD值主要參考《新編藥物學(xué)（第16版）》[3]及藥品說明書。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共納入患者360例，其中男184例、女176例，＜30歲80例（22.2%）、30～60歲142例（39.4%）、＞60歲138例（38.4%），以中老年患者為主。共分離鑒定出細(xì)菌126株（35%），其中鮑曼不動桿菌38株、大腸埃希菌30株、銅綠假單胞菌22株、肺炎克雷伯菌22株、嗜麥芽窄食單胞菌6株、解沒食子酸巴氏亞種鏈球菌4株、洛菲不動桿菌4株。

2.2 患者抗菌藥物使用情況

2.2.1 藥物使用情況 共使用了10類26種抗菌藥物，包括頭孢菌素類8種、碳青酶烯類3種、喹諾酮類3種、硝基咪唑類3種、青霉素類2種、氨基糖苷類2種、大環(huán)內(nèi)脂類2種，其他為氨曲南、利奈唑胺和萬古霉素，見表1。

表1 抗菌藥物使用情況

患者使用抗菌藥物種類最多的為9種（4例），最少為1種（121例），平均每例患者使用2.4種抗菌藥物。用量居前3位的分別為頭孢菌素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類，DUI為0.9～1.1的藥物占60%。DDD居前10位的藥物見表2。

2.2.2 聯(lián)合用藥情況 360例患者中，單獨(dú)使用抗菌藥物的190例（52.8%），二聯(lián)使用的160例（44.4%），三聯(lián)使用的10例（2.8%），多以單獨(dú)用藥或二聯(lián)用藥為主。最長聯(lián)用時間為17 d，最短聯(lián)用時間為1 d，平均聯(lián)用時間為6 d。二聯(lián)用藥以大環(huán)內(nèi)酯類+β-內(nèi)酰胺類最多，其次為喹諾酮類+β-內(nèi)酰胺類。見表3。

2.2.3 用藥療程 患者用藥時間最長31 d，最短1 d，平均用藥6.7 d。療程＜3 d的占18%，療程3～7 d的占43.7%，療程7～14 d的占34.7%，療程＞14 d的占3.5%。

表2 主要抗菌藥物DDD

表3 二聯(lián)用藥情況

3 討論

本研究從360例肺炎患者中培養(yǎng)出細(xì)菌126株，細(xì)菌分離率為35%，分離率居前3位的分別為鮑曼不動桿菌（38株）、大腸埃希菌（30株）、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌（各22株）。

鮑曼不動桿菌是一種條件致病菌，是呼吸系統(tǒng)感染最常見的病原菌。有研究發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動桿菌引起的感染可對所有抗菌藥物產(chǎn)生耐藥[5]。治療上經(jīng)驗(yàn)用藥一般選用美洛西林-舒巴坦和頭孢哌酮-舒巴坦，也可選用碳青酶烯類及喹諾酮類抗菌藥物，重癥患者可聯(lián)用氨基糖苷類抗菌藥物。本研究檢出的38例鮑曼不動桿菌感染的患者主要選用美羅培南、亞胺培南-西司他丁、頭孢哌酮-舒巴坦、硫酸異帕米星、頭孢曲松等，且多采用二聯(lián)或三聯(lián)用藥。為了防止多重耐藥菌株的出現(xiàn)，臨床應(yīng)限制廣譜抗菌藥物的過度使用。

大腸埃希菌感染一般單獨(dú)使用抗菌藥物，大腸埃希菌對含有酶抑制劑的青霉素類抗菌藥物的耐藥率較低[6]，本研究哌拉西林-他唑巴坦的臨床用藥累計(jì)計(jì)量最多。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院呼吸科非手術(shù)患者應(yīng)用的抗菌藥物以頭孢菌素類、喹諾酮類及大環(huán)內(nèi)酯類為主，其中β-內(nèi)酰胺類主要集中在二代頭孢菌素類，喹諾酮類藥主要以左氧氟沙星及莫西沙星為主，大環(huán)內(nèi)酯類主要為阿奇霉素。為及時控制未明確病原菌的嚴(yán)重感染、混合感染、單藥不能控制的嚴(yán)重感染，預(yù)防長期治療產(chǎn)生的繼發(fā)耐藥，臨床一般會聯(lián)合使用抗菌藥物。本研究中的聯(lián)合用藥以大環(huán)內(nèi)酯類+β-內(nèi)酰胺類最多（74例），其次為喹諾酮類+β-內(nèi)酰胺類（66例）。

有學(xué)者認(rèn)為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物為殺菌劑，而大環(huán)內(nèi)酯類為抑菌劑，兩者合用會抑制殺菌劑的療效，不宜聯(lián)用；但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，這2類藥物聯(lián)用不但可擴(kuò)大抗菌譜，還可提高療效[7-8]。另外，有研究結(jié)果顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物可以抑制細(xì)菌生物被膜的形成，當(dāng)生物被膜被大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物破壞后，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物就能發(fā)揮其強(qiáng)大的殺菌作用而將細(xì)菌清除，兩者聯(lián)合相得益彰[9-10]。

喹諾酮類抗菌藥物具有良好的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特性，在常用于治療社區(qū)感染的3大類藥物（β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類與喹諾酮類）中，喹諾酮類抗菌藥物在抗菌譜方面占有一定優(yōu)勢，可同時覆蓋細(xì)菌和非典型微生物；與大環(huán)內(nèi)酯類相比，有更廣的抗菌譜和更強(qiáng)的抑菌活性；β-內(nèi)酰胺類與喹諾酮類藥物合用時可發(fā)揮協(xié)同作用，β-內(nèi)酰胺類藥物可阻礙細(xì)胞壁黏肽的合成，使細(xì)胞壁缺損，從而使喹諾酮類易于發(fā)揮殺菌作用[11-12]，但應(yīng)注意的是：2種藥物聯(lián)用僅用于治療重癥感染或多重耐藥菌，不宜常規(guī)使用[13]。

DUI是評價藥物使用劑量合理性的指標(biāo)，其數(shù)值越趨近于1，表明藥物使用劑量越合理；數(shù)值＞1表明藥物使用劑量超過規(guī)定劑量，＜1表明用量少于規(guī)定劑量，都表示用藥劑量不合理。

本研究DUI在0.9～1之間的藥物占60%，DUI＞1的有頭孢美唑、頭孢替安和頭孢曲松。藥物使用情況基本合理，少數(shù)藥物存在用量過大的情況。如頭孢美唑的常規(guī)劑量為每日1～2 g，嚴(yán)重感染時可增至4 g，而本研究中有10例患者的日使用劑量為6 g，超過規(guī)定的最大劑量。頭孢美唑的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)、肝腎功能損傷、粒細(xì)胞缺乏或胃腸道反應(yīng)等。一旦發(fā)生以上癥狀，應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行相應(yīng)處理。本研究發(fā)現(xiàn)，DUI值大的藥物（頭孢美唑、頭孢替安、頭孢曲松等）日劑量高于說明書常規(guī)劑量，但并未超過用于治療嚴(yán)重感染時的劑量，這是造成DUI＞1的主要原因。導(dǎo)致藥物用量大的原因可能與細(xì)菌耐藥及患者嚴(yán)重感染等情況有關(guān)。二代頭孢類抗菌藥物頭孢替安，對革蘭陽性球菌的活性較一代頭孢類抗菌藥物略差，對革蘭陰性桿菌活性增強(qiáng)。頭孢美唑、頭孢曲松抗菌作用分別與二、三代頭孢菌素類相似，對革蘭陰性桿菌作用強(qiáng)。由于抗菌活性及抗菌譜的限制，不能單純靠增加藥量來提高治療效果。建議臨床醫(yī)生根據(jù)患者藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果選取藥物，從而減少藥物使用劑量偏大的情況。

本研究使用頻率較高的抗菌藥物有二代頭孢菌素類、喹諾酮類及大環(huán)內(nèi)酯類。但部分抗菌藥物如頭孢美唑、頭孢替安和頭孢曲松等存在用量過大的情況，應(yīng)提醒臨床醫(yī)生注意。同時，在抗菌治療無效時應(yīng)及時更換抗菌藥物，避免因藥物應(yīng)用問題導(dǎo)致某些細(xì)菌出現(xiàn)耐藥或耐藥率增高。