陳熠雯,夏淑東
(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院,浙江 義烏,322000)
糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病,主要由胰島素相對缺乏和胰島素抵抗所引起,多在35~40歲之后發(fā)病,占糖尿病患者所有發(fā)病年齡的90%以上。
隨著糖尿病并發(fā)癥發(fā)病率的顯著增加,患者的生存質(zhì)量明顯降低,同時(shí)社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)也越來越沉重。糖尿病并發(fā)癥包括急性和慢性兩大類,急性并發(fā)癥包括因高血糖所引起的糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖昏迷以及因血糖過低導(dǎo)致的低血糖昏迷;慢性并發(fā)癥大部分涉及血管的病變,包括微血管病變和大血管病變,前者主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)和心肌組織,其中以糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變尤為重要。后者主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化,引起冠心病、缺血性或出血性腦血管病等[1]。其他慢性并發(fā)癥還包括神經(jīng)系統(tǒng)病變、糖尿病足以及牙周病等等。血管病變是糖尿病較嚴(yán)重的并發(fā)癥。動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病患者預(yù)期壽命受損的主要原因,而糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病分別是終末期腎病和失明的最大原因[2]。
糖尿病所導(dǎo)致的血管病變是一個(gè)復(fù)雜的過程,具體的機(jī)制尚未完全清楚。目前,國內(nèi)外有許多相關(guān)的研究,但至今沒有作出明確的解釋。主要的機(jī)制包括晚期糖基化產(chǎn)物的過度形成、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、礦物質(zhì)及脂質(zhì)代謝改變、細(xì)胞因子的產(chǎn)生、基因作用、血流動(dòng)力學(xué)改變?nèi)缒I素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等[3]。
血糖是糖尿病診斷和監(jiān)測的重要指標(biāo),降低糖尿病血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的最有效方法就是盡早地將血糖控制在最佳水平。當(dāng)血糖水平過高時(shí),組織內(nèi)的細(xì)胞常無法調(diào)節(jié)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)速率,從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的過度積累。最終,細(xì)胞為了“自我保護(hù)”而減慢葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)速度,這種用于細(xì)胞代謝的物質(zhì)“缺乏”可能將能量產(chǎn)生的底物從葡萄糖過渡到游離脂肪酸及其衍生物上,并可能使其相應(yīng)衍生物濃度增高引起一系列病理生理變化。然而,高血糖并不是影響并發(fā)癥的唯一因素。特別在2型糖尿病中,有多種不同機(jī)制的藥物可以控制血糖,但是更嚴(yán)格的血糖控制不一定能降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。有研究觀察到低血糖與主要的大血管事件(例如心肌梗死)之間存在關(guān)聯(lián),故而推測低血糖可能是部分血糖控制尚理想但仍可發(fā)生血管并發(fā)癥患者的原因之一[4]。
肥胖在2型糖尿病患者中是比較常見的合并癥。在2型糖尿病中,往往伴有血脂的異常,如甘油三酯、膽固醇的升高和高密度脂蛋白的降低??刂蒲瑢档吞悄虿⌒难茱L(fēng)險(xiǎn)有較大的影響,包括糖尿病腎病以及糖尿病視網(wǎng)膜病變[5]。
除了代謝因素外,血液動(dòng)力學(xué)因素也參與了糖尿病的進(jìn)展,尤其是糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。在臨床研究中,明確強(qiáng)調(diào)了血流動(dòng)力學(xué)因素的重要性,其中,高血壓通常與血管并發(fā)癥(包括大血管疾病、腎病和視網(wǎng)膜病)的發(fā)生相關(guān)。盡管高血壓的發(fā)生可以是糖尿病患者進(jìn)展到腎損傷后的一種繼發(fā)表現(xiàn),但血壓的升高又加重或促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥的形成,從而導(dǎo)致惡性循環(huán)。同時(shí),也是加重或促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥的重要系統(tǒng)性因素。在這些血流動(dòng)力學(xué)因素中主要包括RAAS系統(tǒng)的全身和組織衍生成分。RAAS系統(tǒng)被認(rèn)為是體內(nèi)血壓和體液平衡的主要控制者,它主要通過產(chǎn)生血管緊張素II作用于1型血管緊張素(AT1)和2型血管緊張素(AT2)受體從而參與血壓的調(diào)節(jié)。這兩類受體在糖尿病并發(fā)癥部位廣泛表達(dá)。大量研究表明,AT1受體拮抗劑在糖尿病并發(fā)癥中對終末器官具有保護(hù)作用。這些研究突顯了RAAS的靶向治療具有有益的作用[6],而不僅僅是降低血壓。大量的前瞻性、隨機(jī)對照研究證實(shí)了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs)或血管緊張素II受體拮抗劑(ARBs)在糖尿病性腎病和心血管疾病中的保護(hù)作用。
除此之外,血管緊張素1-7最初被認(rèn)為是血管舒張肽,對腎功能有保護(hù)作用。但在某些情況下血管緊張素1-7本身可能是有害的,如糖尿病動(dòng)物模型中長期施用血管緊張素1-7會(huì)加速腎疾病的發(fā)生[7]。
蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致蛋白質(zhì)特性及功能的改變是包括糖尿病并發(fā)癥在內(nèi)的慢性疾病的主要誘因,這些疾病常常都具有錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的聚集和翻譯后蛋白質(zhì)的過度修飾(包括那些通過高級糖基化修飾的蛋白質(zhì))的病理特征。這些功能失調(diào)的蛋白質(zhì)通常無法執(zhí)行細(xì)胞內(nèi)的正常功能,并且可能無法從細(xì)胞中分泌出來以完成其細(xì)胞外功能[8]。
在糖尿病患者中,持續(xù)的高血糖和氧化應(yīng)激會(huì)加速晚期糖基化產(chǎn)物(AGEs)的形成,此外,葡萄糖的糖酵解代謝產(chǎn)物本身就是細(xì)胞內(nèi)高級糖基化的有效引發(fā)劑,遠(yuǎn)比葡萄糖本身有效。在2型糖尿病微血管病理學(xué)中涉及的生化途徑中已證明了AGE的過度形成,證實(shí)了AGE在糖尿病性神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病變和腎病進(jìn)展中的重要作用[9]。
有研究表明,糖尿病并發(fā)癥部位的線粒體功能異常,是一個(gè)活躍的研究熱點(diǎn)[10]。這類患者因線粒體功能異常而過度生成超氧化物可能被認(rèn)為是糖尿病并發(fā)癥發(fā)展的主要促發(fā)之一。一氧化氮(NO)是常見的自由基,在哺乳動(dòng)物細(xì)胞之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著比較重要的作用。此外,NO也是最有效的血管舒張藥之一,在包括糖尿病在內(nèi)的慢性疾病中也起血管保護(hù)的作用。有研究表明,易發(fā)生并發(fā)癥的器官其功能下降往往與NO進(jìn)行性缺乏有關(guān)[11]。此外還發(fā)現(xiàn),1型和2型糖尿病患者血液中不對稱二甲基精氨酸(ADMA)(一種NO的天然抑制劑)的濃度升高,與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[12]。
慢性炎癥被認(rèn)為是糖尿病并發(fā)癥中常見的特征之一。在臨床研究中發(fā)現(xiàn),糖尿病患者的血液循環(huán)中炎性標(biāo)志物增加,這些標(biāo)志物的水平似乎可以預(yù)測糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[13]。在糖尿病并發(fā)癥的部位,高血糖、高血壓和血脂異常會(huì)通過多種機(jī)制誘導(dǎo)內(nèi)皮活化,從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生,包括氧化應(yīng)激、核因子-κB(NF-κB)活化、NO合酶(NOS)失調(diào)和AGEs形成。
內(nèi)皮的激活是糖尿病的常見表現(xiàn),其可導(dǎo)致內(nèi)皮的損傷,產(chǎn)生一系列血管并發(fā)癥。在糖尿病并發(fā)癥部位,可以看到炎癥細(xì)胞(例如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)的浸潤,這一點(diǎn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了證明[14]。此外,通過阻斷趨化分子的產(chǎn)生從而減少炎癥細(xì)胞的浸潤也有助于預(yù)防動(dòng)物模型中糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。阻斷趨化的因子缺乏會(huì)影響腎單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的積累,并影響糖尿病性腎損傷[15]。
炎癥細(xì)胞在受損臟器內(nèi)積累后會(huì)產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素-1(IL-1)被認(rèn)為在糖尿病性神經(jīng)病的早期階段會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)損傷[16]和細(xì)胞溝通的異常。此外,患有1型或2型糖尿病的個(gè)體中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的循環(huán)濃度升高,并促進(jìn)與糖尿病性神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變相關(guān)的病理過程[17]。胰島素樣生長因子(IGF-1)也被認(rèn)為是糖尿病腎臟早期變化的主要貢獻(xiàn)者,包括細(xì)胞肥大和腎小球?yàn)V過率(GFR)升高。有證據(jù)證明,生長激素-胰島素樣生長因子1軸(GH / IGF-1軸)與糖尿病患者的腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常相關(guān)[18]。此外,它們還參與糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。例如,IGF-1的系統(tǒng)性過表達(dá)或IGF-1受體的心臟特異性過表達(dá)[18]可預(yù)防糖尿病性心肌病的發(fā)作。NF-κB與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展也關(guān)系密切,研究發(fā)現(xiàn),NF-κB抑制劑[如吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(PDTC)]在動(dòng)物模型試驗(yàn)中表現(xiàn)出腎保護(hù)的功能。糖尿病引起的NF-κB活化增加可通過多種治療手段來預(yù)防,包括二甲雙胍[19]、阿司匹林[12]和維生素B衍生物等。
在臨床上可以看到,盡管血糖控制良好,但其并發(fā)癥依然未得到良好的控制,甚至比血糖控制不佳的患者進(jìn)展更快。當(dāng)前認(rèn)為由于強(qiáng)化血糖控制而引起的低血糖可能是導(dǎo)致并發(fā)癥及病死率增加的可能。另一種可能性是“高血糖記憶”或先前高血糖發(fā)作的遺留效應(yīng),可能是通過表觀遺傳機(jī)制,包括葡萄糖對組蛋白修飾的誘導(dǎo)作用,導(dǎo)致血管基因表達(dá)的調(diào)節(jié)等[20]。
上述發(fā)生機(jī)制在糖尿病的血管并發(fā)癥中都發(fā)揮了不少的作用,內(nèi)皮損傷是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)展的重要進(jìn)程之一。糖尿病患者比一般人更容易發(fā)生血管病變是因?yàn)檎5膬?nèi)皮細(xì)胞表面存在松軟且完整平鋪的糖被協(xié)助正常內(nèi)皮功能的維持。研究提示,糖被有可能作為內(nèi)皮細(xì)胞剪切力感受器而參與血管的保護(hù)。高血糖引起的糖被損傷的介導(dǎo)物包括活性氧、高級糖基化終產(chǎn)物以及糖被降解酶[如透明質(zhì)酸酶(HYAL1)和乙酰肝素酶]等,通過上述介導(dǎo)物質(zhì)的激活,從而增加血漿透明質(zhì)酸水平,并導(dǎo)致內(nèi)皮功能及凝血功能障礙[21]。
糖被是排列在血管內(nèi)皮腔表面的一層富含黏多糖的絨毛狀納米級結(jié)構(gòu)。糖被可描繪為內(nèi)皮和血漿之間的大分子高水合層,它們或是與內(nèi)皮膜結(jié)合,或是彼此結(jié)合。糖蛋白和蛋白聚糖是其主要成分,可作為內(nèi)皮的錨點(diǎn)。糖蛋白由核心蛋白和2至15個(gè)糖殘基共價(jià)連接的糖側(cè)鏈組成?;谒鼈兘Y(jié)合血漿成分以及與內(nèi)皮細(xì)胞的連接方式的不同,其具有不同的功能[22]。蛋白聚糖是一類特殊的糖蛋白,其特征是具有200多個(gè)非常長的、無支鏈的糖殘基或糖胺聚糖(GAG)側(cè)鏈。糖被中大量存在的另一種GAG是透明質(zhì)酸。它是由結(jié)合到細(xì)胞膜上的酶(透明質(zhì)酸合酶1,2和3)合成的,并被排出到細(xì)胞外基質(zhì)或膜的腔內(nèi)皮側(cè)。在那里,它形成了糖被的主要成分,對糖被的水結(jié)合能力也起到了重要的作用。此外,它還可以通過與細(xì)胞表面受體(尤其是CD44)相互作用而影響細(xì)胞行為[23]。透明質(zhì)酸的降解主要由透明質(zhì)酸合酶1,2和3引起。
糖被是決定血管通透性的關(guān)鍵因素之一,可維持液體過濾和毛細(xì)血管腔吸收之間的平衡[23]。如前所述,糖被層由帶負(fù)電荷的GAG和蛋白聚糖網(wǎng)絡(luò)組成,覆蓋在血管內(nèi)皮腔表面,對諸如右旋糖酐的大分子不具有滲透性。同時(shí),帶負(fù)電荷的GAG還有助于阻止白蛋白通過血管壁屏障[23]。
糖被還可以調(diào)節(jié)血管壁與血細(xì)胞之間的相互作用。帶負(fù)電荷的糖被排斥并且不滲透紅細(xì)胞(RBC),從而有助于確保RBC在微循環(huán)中的封閉流動(dòng),并削弱白細(xì)胞和血小板與血管壁的相互作用,控制血小板和白細(xì)胞的黏附以及調(diào)節(jié)止血和炎癥反應(yīng)[23]。糖被相關(guān)的黏附分子充當(dāng)白細(xì)胞和血小板上整合素的配體,并被炎癥誘導(dǎo),從而促進(jìn)細(xì)胞滾動(dòng)和白細(xì)胞外滲[23]。
糖被還通過配體和酶結(jié)合來控制細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和酶的修飾,從而控制與微環(huán)境的相互作用。此外,糖被是關(guān)鍵的抗凝介質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn),如通過肝素輔因子II抑制凝血酶。
糖被還可以通過結(jié)合代謝氧自由基的酶(例如細(xì)胞外超氧化物歧化酶)來保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。這些酶可維持NO的生物利用度,降低氧化應(yīng)激并防止內(nèi)皮功能障礙[24]。此外,當(dāng)受到剪切力時(shí),糖被有助于NO的釋放,從而通過擴(kuò)張血管來降低剪切力[24]。因此,在諸如糖尿病、敗血癥、慢性腎臟病、高鈉血癥、高血容量和缺血/再灌注損傷等情況下,剪切力和氧化應(yīng)激可能會(huì)損壞糖被[23]。
糖被的脫落被認(rèn)為與血管功能障礙有關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表明,對于高齡且伴有微血管灌注受損者存在糖被的減少,這也提示了與年齡有關(guān)的糖被退化可能是老年人微血管功能障礙和隨后的病理生理進(jìn)展的重要原因之一。
糖尿病可并發(fā)微血管和大血管的損傷。慢性高血糖會(huì)損傷血管壁,導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增加和NOS功能受損。糖尿病患者的糖被厚度比健康對照者低50%。通過比較可滲透糖被的示蹤劑(右旋糖酐40)和不滲透糖被的示蹤劑的分布體積,對10名健康受試者的全身糖被體積進(jìn)行評估,結(jié)果顯示,急性高血糖誘導(dǎo)6 h內(nèi),全身糖被體積減小了50%[25]。此外,2型糖尿病患者的舌下和視網(wǎng)膜血管中的糖被量較低[26]。在臨床上也發(fā)現(xiàn):在出現(xiàn)血管并發(fā)癥之前,可以在患有1型糖尿病的兒童中檢測到微血管改變,包括微血管分布的變化和糖被的丟失??傮w而言,這些研究表明,急性和慢性高血糖癥均發(fā)現(xiàn)糖被層厚度的降低,這支持糖被劑量降低可能與糖尿病誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙有關(guān)的觀點(diǎn)。鑒于此,糖被可以作為早期檢測糖尿病微血管病的手段以及據(jù)此作為臨床靶點(diǎn)來改善或延緩糖尿病的血管損傷。已有報(bào)道表明,在糖尿病小鼠的飲用水中加入二甲雙胍2周后可看到糖被屏障特性的改善,二甲雙胍在心血管方面也可能涉及內(nèi)皮糖被的修復(fù)[27]。此外,在臨床試驗(yàn)中,服用舒落地特(抗血栓藥)的2型糖尿病患者糖被也有部分恢復(fù)[26]。
透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase,HA)是不與核心蛋白共價(jià)結(jié)合的糖胺聚糖聚合物。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單,由重復(fù)的β(1,4)-N-乙?;?d-葡糖胺和β(1,3)-d-葡萄糖醛酸的二糖所形成的聚合物。但HA的生物學(xué)功能是復(fù)雜的,并且具有高度相關(guān)性[28]。HA一旦被排出到細(xì)胞外空間,就會(huì)與HA結(jié)合蛋白(透明質(zhì)素)發(fā)生復(fù)雜的相互作用。細(xì)胞周圍HA的功能取決于其與特定HA受體[例如CD44,RHAMM(HA介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)的受體)和Lyve-1]的結(jié)合,產(chǎn)生的相互作用調(diào)節(jié)血管組織中平滑肌細(xì)胞(SMC),成纖維細(xì)胞和其他細(xì)胞類型的黏附、遷移和增殖。此外,HA聚合物還可以維持體內(nèi)平衡和免疫監(jiān)測。例如在機(jī)體損傷時(shí),HA降解和從頭合成會(huì)急劇發(fā)生并促進(jìn)炎癥反應(yīng)。在穩(wěn)態(tài)條件下,大多數(shù)免疫細(xì)胞具有較低的HA結(jié)合能力。然而在炎性環(huán)境中,HA通過CD44的結(jié)合在活化的免疫細(xì)胞亞群中特異性增加[29],從而導(dǎo)致HA合成和HA分解代謝均明顯加快。在健康的血管中,HA既有抗炎又有抗血栓形成的作用。因此,抑制HA的合成以及因炎癥、吸煙或糖尿病引起的糖被中HA的脫落會(huì)增加血小板活化和巨噬細(xì)胞炎癥的驅(qū)動(dòng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),糖尿病或HA可降低視網(wǎng)膜內(nèi)皮糖被的厚度,其中,HA在屏障功能中起重要作用[30]。據(jù)此,HA抑制劑可以作為一種預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥的新治療方法進(jìn)行探索。
糖尿病可導(dǎo)致感染、心腦血管疾病、失明、腎功能損傷、下肢壞疽等而成為致死致殘的主要原因,而糖被作為內(nèi)皮細(xì)胞的重要屏障,其維持血管通透性、抑制細(xì)胞向血管內(nèi)皮黏附等血管保護(hù)作用也越來越得到關(guān)注,維持糖被層的完整性是保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的有效方式。目前,由于臨床試驗(yàn)手段的不足以及缺乏直接觀察和檢測血管內(nèi)皮糖被層結(jié)構(gòu)及功能變化的方法,糖被相關(guān)的基礎(chǔ)研究較少。因此,迫切需要更方便、有效的檢測方式來開展更多的相關(guān)研究,為糖尿病患者血管并發(fā)癥的診治提供充足的依據(jù)。
邵陽學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)2021年5期