馮曉麗 任曉峰

1.昆明醫(yī)科大學(xué) 云南 昆明 650500 2.中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物模型與人類疾病機(jī)理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室&中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所 云南 昆明 650223 3.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)昆明生命科學(xué)學(xué)院 云南 昆明 650204

導(dǎo)言

“應(yīng)激”一詞源于英文“stress”，原意為“緊張、壓力、應(yīng)力”，美國(guó)生理學(xué)家Cannon首先對(duì)應(yīng)激進(jìn)行研究，認(rèn)為機(jī)體應(yīng)激時(shí)會(huì)進(jìn)入“戰(zhàn)斗或逃跑”的狀態(tài)，即機(jī)體在遇到挑戰(zhàn)或危險(xiǎn)的情況下，常產(chǎn)生腎上腺髓質(zhì)分泌增加和交感神經(jīng)興奮現(xiàn)象，表現(xiàn)為心率和呼吸加快，心搏增加，脾臟縮小，肝糖原釋放，瞳孔擴(kuò)大，皮膚和內(nèi)臟的血管收縮，血液由這些部位向肌肉和腦部轉(zhuǎn)移，使機(jī)體處于戰(zhàn)斗或逃跑狀態(tài)。加拿大病理專家Selye提出了應(yīng)激學(xué)說(shuō)，并將其定義為機(jī)體對(duì)外界或內(nèi)部的各種異常刺激所產(chǎn)生的非特異性應(yīng)答反應(yīng)的總和，后為中國(guó)生理學(xué)家蔡翹翻譯為“應(yīng)激”。

抑郁癥是一種以心境低落為主要特征的綜合癥，這種情緒障礙可能從輕度的情緒不佳發(fā)展到嚴(yán)重的抑郁，它有別于正常的情緒低落。任何人都可能在某些因素的影響下偶爾表現(xiàn)出短暫的情緒壓抑、悲傷、憂傷、易發(fā)脾氣等抑郁癥狀，但這并不等于患有抑郁癥，只有在上述癥狀持續(xù)時(shí)間超過(guò)兩周且影響社會(huì)功能時(shí)才能診斷為抑郁癥。典型的抑郁狀態(tài)表現(xiàn)為“三低”，即情緒低落、興趣和活動(dòng)性減低、自我評(píng)價(jià)降低。

抑郁癥被證明與多種潛在因素有關(guān)，除遺傳、社會(huì)心理和其他未知的因素外，主要包括應(yīng)激的因素，Charles Nemeroff等人提出情緒障礙的“素質(zhì)-應(yīng)激假說(shuō)”，即HPA軸由遺傳和環(huán)境共同作用，并且是導(dǎo)致情緒障礙的關(guān)鍵部位，所以研究二者的因果關(guān)系可以給抑郁癥的研究提供一個(gè)平臺(tái)：如果應(yīng)激確實(shí)能夠引起抑郁，那么對(duì)抑郁癥的研究就可以看作對(duì)應(yīng)激神經(jīng)生物后遺癥的研究；同時(shí)，抑郁癥的根本治療就涉及到應(yīng)激癥狀的治療。

下文從3個(gè)角度具體闡述了應(yīng)激和抑郁的關(guān)系：緊張性生活事件和抑郁，應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)的HPA軸和抑郁，應(yīng)激相關(guān)彌散系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)(如5-羥色胺、去甲腎上腺素)和抑郁。

1 緊張性生活事件和抑郁

近年來(lái)，作為一種最常見的應(yīng)激源，緊張性生活事件和抑郁的關(guān)系研究成績(jī)斐然。對(duì)緊張性生活事件及其嚴(yán)重程度的量化，從簡(jiǎn)單的列舉法發(fā)展為情景式測(cè)量，制定應(yīng)激事件相關(guān)量表，而后者是通過(guò)采訪的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)的。這種方法要求大量的訪談、詳細(xì)的調(diào)查，包括對(duì)生活事件的內(nèi)容、發(fā)生時(shí)間、特點(diǎn)等都作很仔細(xì)的調(diào)查記錄[2]。研究者將緊張性生活事件定義為有始有終，且有消極或不利影響的具體事件。研究表明，緊張性生活事件和抑郁之間存在因果關(guān)系：與控制組相比，抑郁患者在發(fā)病前經(jīng)歷緊張性生活事件水平更高；緊張性生活事件在抑郁病人當(dāng)中是正常人的2.5倍；80%的抑郁患者發(fā)病前經(jīng)歷過(guò)緊張性生活事件[2]。而且緊張性生活事件的嚴(yán)重程度和數(shù)量和抑郁呈線性相關(guān)，即緊張性生活事件越多，越嚴(yán)重，抑郁的發(fā)病率就越高。

以上證明了緊張性生活事件的量和嚴(yán)重程度對(duì)抑郁發(fā)病的影響，那么生活事件的短期及長(zhǎng)期影響又是怎樣的呢？已有研究證明緊張性生活事件發(fā)生后的3周-1個(gè)月之內(nèi)即可引發(fā)抑郁[2]。關(guān)于緊張性生活事件對(duì)抑郁發(fā)病的長(zhǎng)期影響的研究并不多，而且大多集中于早年創(chuàng)傷性生活事件與成年后抑郁癥發(fā)病率的關(guān)系，其中Kessle的研究表明創(chuàng)傷性體驗(yàn)只對(duì)早期的抑郁發(fā)作起作用[3]。

緊張性生活事件本身可以看作是一種急性應(yīng)激，而有研究者證明，相對(duì)于急性應(yīng)激而言，慢性應(yīng)激能更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)抑郁癥狀[4]。慢性應(yīng)激是指持續(xù)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月的應(yīng)激，它往往是緊張性生活事件的結(jié)果，所以有研究開始把慢性緊張作為生活事件和抑郁癥之間的一個(gè)中介因素，這些研究表明，緊張性生活事件所造成的結(jié)局(慢性緊張)可以解釋生活事件對(duì)抑郁癥的絕大多數(shù)效果。例如：失業(yè)對(duì)抑郁癥的影響很大程度上受到失業(yè)所帶來(lái)的財(cái)政緊張的調(diào)節(jié)，而喪偶對(duì)抑郁癥的產(chǎn)生是否起作用在相當(dāng)程度上受到喪偶后孤獨(dú)感的影響[6]。但是慢性緊張與抑郁癥研究中有時(shí)很難區(qū)分應(yīng)激源和抑郁情緒誰(shuí)先出現(xiàn)，這造成研究結(jié)果的可解釋性差，所以控制組的設(shè)置對(duì)此類研究很關(guān)鍵。

而且，應(yīng)激的種類也很重要，并不是所有的應(yīng)激源都有同樣的可能導(dǎo)致抑郁反應(yīng)，那么哪些種類的應(yīng)激源更容易誘發(fā)抑郁反應(yīng)呢？研究者將目光集中于一種叫做“失去”的應(yīng)激源上，包括親人喪亡、與親人的分離、失去自尊、或者某種角色或獨(dú)特的想法等。這種應(yīng)激源比其他種類的應(yīng)激源更普遍更頻繁地出現(xiàn)在抑郁發(fā)作之前[7]。

以上內(nèi)容還不能明確回答應(yīng)激是否能引發(fā)抑郁的問(wèn)題，因?yàn)樯鲜鲅芯繑?shù)據(jù)只是提示性的。以下部分搜集了神經(jīng)生化及內(nèi)分泌的實(shí)驗(yàn)證據(jù)來(lái)證明這個(gè)問(wèn)題。

2 應(yīng)激系統(tǒng)中的HPA軸和抑郁

從Sachar的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的血漿皮質(zhì)醇濃度和其分泌節(jié)律的病理變化時(shí)起，抑郁癥的機(jī)制研究就由單胺系統(tǒng)轉(zhuǎn)變?yōu)镠PA軸[13]。HPA軸是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的簡(jiǎn)稱，在平靜狀態(tài)下，下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(ACTH)受生物節(jié)律的調(diào)節(jié)，白天釋放水平較高，清晨之前分泌達(dá)到最高峰，夜晚逐漸下降。促腎上腺皮質(zhì)激素(CRH)和皮質(zhì)醇的分泌節(jié)律與此同步。

而在應(yīng)激狀態(tài)下，下丘腦室旁核相關(guān)神經(jīng)元分泌ACTH和血管升壓素增多，這兩種激素可與垂體前葉細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合并激活這些受體，使垂體細(xì)胞分泌CRH。CRH通過(guò)血液循環(huán)被運(yùn)送到腎上腺皮質(zhì)，結(jié)合并激活相應(yīng)受體，促使糖皮質(zhì)激素(GC，主要是皮質(zhì)醇)的分泌。GC對(duì)于機(jī)體物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)有重要作用，可以提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，在應(yīng)激過(guò)程中參與提高機(jī)體耐受性。在正常機(jī)體中，下丘腦和垂體神經(jīng)元及其他腦區(qū)廣泛存在GC受體，GC大量分泌后，可通過(guò)血液的運(yùn)輸與這些受體結(jié)合，啟動(dòng)HPA軸本身的負(fù)反饋抑制，從而減少ACTH的分泌；同時(shí)，CRH的受體也存在于ACTH神經(jīng)元上，起負(fù)反饋的作用，抑制ACTH的過(guò)量分泌，最終使的濃度維持在一穩(wěn)定水平。

在長(zhǎng)期慢性應(yīng)激的情況下，下丘腦持續(xù)處于激活狀態(tài)，使得ACTH過(guò)量分泌，導(dǎo)致GC水平異常增高，地塞米松抑制不能。(地塞米松抑制試驗(yàn)：地塞米松是一種人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素，給正常個(gè)體注射地塞米松，會(huì)引發(fā)負(fù)反饋抑制作用，從而抑制HPA軸的分泌，但在抑郁患者當(dāng)中這種負(fù)反饋機(jī)制受損)。

對(duì)于抑郁患者，不論在安靜狀態(tài)還是在應(yīng)激狀態(tài)下，都表現(xiàn)出皮質(zhì)醇水平過(guò)高的癥狀，地塞米松抑制不能_要達(dá)到正常程度的抑制，必須給他們注射更高劑量的地塞米松。那么應(yīng)激激素系統(tǒng)紊亂是病原性(作為抑郁癥的病理生理成分)的還是繼發(fā)性(抑郁發(fā)病前或伴隨抑郁的焦慮和緊張的結(jié)果)的呢？Wong推斷前者成立，因?yàn)橐钟舨∪薍PA軸的過(guò)量活動(dòng)一直持續(xù)，他認(rèn)為這種狀態(tài)是獨(dú)立于病人所能意識(shí)到的應(yīng)激之外的，所以不可能是焦慮和緊張導(dǎo)致的[14]。但是，這并不能夠令人信服，其他研究者從抗抑郁藥的角度出發(fā)，給出了比較理性的證據(jù)。

抗抑郁藥治療能使HPA軸活動(dòng)正?；?。各種不同的抗抑郁藥，包括5-羥色胺氧化/重吸收抑制劑、去甲腎上腺素重吸收抑制劑等都可以增加GC受體基因的表達(dá)及GC在腦內(nèi)與受體的結(jié)合量，從而增強(qiáng)HPA軸的負(fù)反饋活動(dòng)，降低其過(guò)量的活動(dòng)，而且抗抑郁藥見效時(shí)間與GC含量改變的時(shí)程一致[15]。但也有研究者證明，5-羥色胺氧化/重吸收抑制劑并不能增加GC受體的表達(dá)量，而是通過(guò)增加活化受體向細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)移量，增強(qiáng)HPA軸的負(fù)反饋活動(dòng)，達(dá)到抗抑郁的效果[16]。

所以，大多數(shù)抗抑郁藥對(duì)糖皮質(zhì)激素受體基因表達(dá)或受體向核內(nèi)轉(zhuǎn)移的顯著增強(qiáng)作用說(shuō)明HPA軸的過(guò)度活動(dòng)很可能是抑郁的病原性機(jī)制之一。不過(guò)，值得注意的是，抗抑郁藥能使糖皮質(zhì)激素受體含量升高的效應(yīng)主要從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到證明，在人類身上尚無(wú)相關(guān)證據(jù)[17]。

3 應(yīng)激相關(guān)彌散系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)和抑郁

應(yīng)激系統(tǒng)除了包括外周的HPA軸之外，其中樞部位涉及到腦干的中縫核和藍(lán)斑核。這兩種系統(tǒng)在應(yīng)激及抑郁中的作用將在下文中分別介紹。

(1)5-羥色胺能系統(tǒng)在應(yīng)激和抑郁中的作用。對(duì)貓的中縫核神經(jīng)元的電生理研究表明，背側(cè)中縫核的活動(dòng)可受許多種應(yīng)激源的影響，應(yīng)激可以增加中縫核5-羥色胺的合成。實(shí)際上，在20世紀(jì)60年代，應(yīng)激相關(guān)的研究就集中于應(yīng)激源對(duì)腦中5-羥色胺水平和合成的影響。到了70年代，研究者將目光聚焦于抗抑郁藥治療之后，5-羥色胺水平隨時(shí)間和不同腦區(qū)的變化。隨著80年代5-羥色胺受體第一種亞型的確認(rèn)，許多研究者把工作轉(zhuǎn)向了各種急慢性應(yīng)激源和應(yīng)激激素對(duì)受體合成的影響[1]，至此，5-羥色胺系統(tǒng)研究與應(yīng)激激素系統(tǒng)研究結(jié)下了不解之緣。

在20世紀(jì)60年代，研究者發(fā)現(xiàn)一種控制高血壓的藥物利血平可以使約20%的服用者產(chǎn)生抑郁。這種藥物是通過(guò)干擾兒茶酚胺和5-羥色胺攝入突觸囊泡從而耗竭中樞神經(jīng)系統(tǒng)的兒茶酚胺和5-羥色胺[11]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在一些抑郁病人患者的腦脊液中5-羥色胺酸(可反映5-羥色胺代謝功能水平)濃度顯著降低，因此5-羥色胺系統(tǒng)代謝與抑郁的關(guān)系就被提到日程上來(lái)。

現(xiàn)在比較公認(rèn)的抑郁癥神經(jīng)生化機(jī)制之一是5-羥色胺假說(shuō)——抑郁癥是由于腦內(nèi)5-羥色胺功能下降所致[8]，用能選擇性影響5-羥色胺傳遞的色胺酸耗竭劑可使血液中色胺酸含量大大下降，并且誘發(fā)出抑郁癥狀，而這種功能不足可以被抗抑郁藥所逆轉(zhuǎn)。目前市場(chǎng)上兩大類抗抑郁藥——單胺(主要是5-羥色胺)氧化抑制劑和單胺重吸收抑制劑都是通過(guò)提高5-羥色胺能遞質(zhì)傳遞的效率起到抗抑郁的作用。 “色胺酸耗竭”策略可證明5-羥色胺系統(tǒng)變化能夠?qū)е乱钟?。由于某些氨基酸?huì)與色胺酸(5-羥色胺合成的重要前體物)競(jìng)爭(zhēng)由血液流向中央神經(jīng)系統(tǒng)的通路，從而導(dǎo)致中央神經(jīng)系統(tǒng)色胺酸的缺乏，進(jìn)而使腦內(nèi)5-羥色胺水平降低。對(duì)于正常人來(lái)說(shuō)，這一策略會(huì)導(dǎo)致情緒低落；對(duì)于癥狀已經(jīng)得到緩解的抑郁癥患者，同樣可以誘發(fā)出情緒低落，而且在之后一年的時(shí)間里復(fù)發(fā)率顯著增高[9]。

在一些抑郁病人中發(fā)現(xiàn)5-羥色胺受體功能紊亂的現(xiàn)象，把研究者的目光吸引到5-羥色胺受體功能變化對(duì)抑郁的影響。有人提出抑郁癥的5-羥色胺受體假說(shuō)——抑郁癥患者某種關(guān)鍵的單胺受體出現(xiàn)了異常，而受體的異常是由于單胺遞質(zhì)的減少引起的，遞質(zhì)減少代償性引起受體上調(diào)。選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑能導(dǎo)致5-羥色胺自身受體功能下降，增加突觸間隙5-羥色胺濃度，消除抑郁癥狀[10]。

人類抑郁癥患者的臨床證據(jù)表明患者腦內(nèi)中縫核的受體與5-羥色胺結(jié)合普遍減少，不論是突觸前還是突觸后。不過(guò)由于在人類當(dāng)中高度選擇性的5-羥色胺1A型受體激動(dòng)劑還未被發(fā)現(xiàn)，所以5-羥色胺受體功能的病理變化是抑郁癥的病理生理組成成分之一的證據(jù)多來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。給強(qiáng)迫游泳和習(xí)得性無(wú)助的模型動(dòng)物5-羥色胺1A受體高度選擇性激動(dòng)劑之后，觀察到抗抑郁的效果[9]。但是，考慮到突觸前也存在5-羥色胺1A受體，如何證明這種效果是通過(guò)5-羥色胺與突觸后受體結(jié)合而產(chǎn)生的？ Gross等人通過(guò)敲除小鼠海馬和皮層的5-羥色胺1A受體基因，使5-羥色胺1A受體在上述腦區(qū)中特異表達(dá)，發(fā)現(xiàn)小鼠海馬和皮層非5-羥色胺神經(jīng)元的突觸后5-羥色胺1A受體耗竭即可引發(fā)焦慮樣行為，而不需要對(duì)中縫核內(nèi)的突觸前5-羥色胺1A自身受體進(jìn)行操作[12]。

(2)去甲腎上腺素在應(yīng)激和抑郁中的作用。下丘腦內(nèi)含ACTH的神經(jīng)元對(duì)藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)核團(tuán)有下行興奮性投射，腦脊液皮質(zhì)醇增多時(shí)，通過(guò)激活下丘腦ACTH神經(jīng)元，最終使腦干的藍(lán)斑核釋放去甲腎上腺素增多。藍(lán)斑系統(tǒng)的激活同樣可以增強(qiáng)HPA軸的活動(dòng)，使皮質(zhì)激素分泌增多。

在20世紀(jì)60年代，研究者就提出抑郁癥的兒茶酚胺假說(shuō)——抑郁癥是由于腦內(nèi)兒茶酚胺，尤其是去甲腎上腺素的缺乏引起的。例如，Wong的研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者的腦脊液中去甲腎上腺素水平一直高于正常人?；颊咴谒哌^(guò)程中仍表現(xiàn)出這種去甲腎上腺素能系統(tǒng)的紊亂與應(yīng)激無(wú)關(guān)，故這種紊亂是抑郁依賴而非應(yīng)激依賴性的[14]。而且?guī)缀跛性谂R床上有效的抗抑郁藥都能夠增加細(xì)胞突觸間隙的去甲腎上腺素含量，產(chǎn)生抗抑郁的效應(yīng)[10]。所以，去甲腎上腺素能系統(tǒng)功能的紊亂亦被認(rèn)為是抑郁癥的病原性成分之一。

4 小結(jié)

應(yīng)激是否能引發(fā)抑郁，換個(gè)說(shuō)法，就是應(yīng)激是否能引起腦功能紊亂，而這種腦功能的變化被認(rèn)為是抑郁癥的機(jī)制。首先，應(yīng)激能引起促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素的過(guò)度分泌；其次，在應(yīng)激狀態(tài)下，最初5-羥色胺代謝增強(qiáng)和去甲腎上腺素含量升高，但持續(xù)的應(yīng)激能引起5-羥色胺和去甲腎上腺素的耗竭。這些發(fā)現(xiàn)證明持續(xù)存在的應(yīng)激能夠引起5-羥色胺能和應(yīng)激激素系統(tǒng)的變化，而這些變化與抑郁癥患者腦內(nèi)發(fā)生的變化類似[9]。

應(yīng)激誘發(fā)的抑郁有其復(fù)雜的起始及中間過(guò)程，最終導(dǎo)致相關(guān)的基因表達(dá)異常，而特定蛋白質(zhì)的表達(dá)異常反過(guò)來(lái)又會(huì)使抑郁的起始及中間過(guò)程加重，所以通過(guò)應(yīng)激入手，研究抑郁的發(fā)病機(jī)制及有效的早期診斷手段意義重大。在嚙齒類身上所建的抑郁動(dòng)物模型已發(fā)揮了不可替代的作用，但是其中存在的諸多問(wèn)題仍然考驗(yàn)著抑郁癥的研究者們。