郭立文，鄭家平，郝偉遠，曾 暉，章浙偉，邵國良

肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，根據(jù)組織學特征，世界衛(wèi)生組織（WHO）將肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）兩大類，其中80%以上為 NSCLC［1］。對于局部晚期或常規(guī)放、化療后進展的患者，經(jīng)支氣管動脈化療栓塞術(shù)（BACE）是一種有效的治療方法。研究表明支氣管動脈是肺腫瘤的主要供血動脈，將化療藥物直接注入腫瘤供血動脈，可以顯著提高腫瘤局部藥物濃度，減輕全身不良反應(yīng)［2-3］。載藥微球（drug eluting beads，DEB）是一種新型的藥物傳遞和栓塞材料，不僅可以栓塞腫瘤供血動脈，而且可以在腫瘤局部持續(xù)緩慢釋放化療藥物，在肝臟惡性腫瘤的介入治療中應(yīng)用廣泛，但載藥微球支氣管動脈栓塞化療（DEB-BACE）在肺癌中的臨床療效和安全性研究較少［4］。因此，本研究旨在評價應(yīng)用DEB-BACE 治療晚期NSCLC 的臨床療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析 2016 年 4 月至 2019 年 4 月在我院行DEB-BACE 的NSCLC 癌患者資料。主要納入標準：年齡＞18 歲；經(jīng)病理確診的NSCLC；局部晚期或不適合外科手術(shù)；患者拒絕標準治療或既往接受標準治療后進展；體力評分≤2 分；預(yù)計生存期≥6 個月；主要排除標準：廣泛、不可控制的肺外轉(zhuǎn)移；合并其他未治愈的惡性腫瘤；嚴重肝腎功能、凝血功能異常；隨訪資料不齊全。

1.2 研究方法

1.2.1 化療方案及藥物加載方法 化療方案根據(jù)患者的病理結(jié)果以及既往化療方案決定，一般均采用兩藥聯(lián)合化療方案，化療藥物的劑量參考靜脈化療方案，通常不超過靜脈化療方案中化療藥物劑量的75%，選擇載藥微球加載率相對較高的化療藥物進行加載，另外一種化療藥物溶解后經(jīng)動脈灌注。本研究采用的載藥微球有Callispheres（粒徑100～300 μm，江蘇恒瑞醫(yī)藥公司）和 DC Bead（DCB，粒徑 300～500 μm，英國 Biocompatibles 公司），具體加載方法按照載藥微球的說明書操作。

1.2.2 介入治療過程及隨訪 患者雙側(cè)腹股溝區(qū)常規(guī)消毒鋪巾，局麻后采用改良Seldinger 技術(shù)穿刺股動脈，成功后置入5 F 鞘管，將4 F Cobra 導(dǎo)管選擇性插管至腫瘤供血動脈并造影證實，腫瘤供血動脈可能為支氣管動脈、胸廓內(nèi)動脈、肋間動脈及膈肌動脈等，必要時使用微導(dǎo)管避開正常組織供血動脈。明確供血動脈后經(jīng)導(dǎo)管緩慢灌注化療藥物，然后在透視下緩慢灌注載藥微球溶液，栓塞的終點是血管造影顯示栓塞血管的淤滯或接近淤滯，或?qū)嵸|(zhì)性腫瘤的不顯影。每次最多使用1 瓶載藥微球。介入治療前1 周內(nèi)查血清腫瘤標志物，介入治療后每4～6 周復(fù)查胸部增強CT 和血清腫瘤標志物，根據(jù)改良實體瘤療效評價（mRECIST）標準評估療效，必要時再次行載藥微球介入治療。觀察DEB-BACE治療后 6 周、12 周時患者的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR），以及無進展生存率（PFS）、總生存率（OS），從病程記錄、護理記錄中收集介入治療相關(guān)的毒性數(shù)據(jù)，根據(jù)《常見的不良事件標準》第4 版，對毒性進行定量分級。

1.3 統(tǒng)計方法

應(yīng)用Graphpad Prism 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。采用Kaplan-Meier 生存曲線分析 PFS 和 OS，以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

本研究共納入10 例患者進行分析，其中9 例男性，1 例女性，平均年齡 67.2 歲（54～90 歲），患者的臨床特征見（表1），7 例患者病理為鱗狀細胞癌，1 例為 NSCLC 癌，未能進一步明確病理類型，1 例為腺癌，1 例為大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。所有患者均有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，根據(jù)第8 版肺癌TNM 分期，入組患者為ⅢA-Ⅳ期，均不適合外科手術(shù)治療，4 例患者以DEB-BACE 為首次治療，6 例患者為經(jīng)化療、放療進展后來我科行介入治療，每例患者行1～2 次DEB-BACE 治療。

2.2 療效分析

10 例患者在隨訪期內(nèi)共接受16 次載藥微球介入栓塞治療，手術(shù)的技術(shù)均獲成功，每例患者均找到腫瘤供血動脈（圖1）。其中 6 例接受 2 次 DEBBACE 治療，4 例接受1 次治療。介入治療前血清腫瘤標志物均有不同程度的升高，其中1 例患者因病理類型為大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，血清腫瘤標志物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）顯著升高，9 例表現(xiàn)為細胞角蛋白19 片段（CYF21-1）升高，首次DEB-BACE治療 6 周后影像學療效評估：CR 0 例，PR 2 例，SD 7 例，PD 1 例，ORR（CR+PR）為 20%，DCR（CR+PR+SD）為 90%；隨訪 3 個月（12 周）時，影像學評估 CR 0 例，PR 4 例，SD 2 例，PD 4 例，ORR 為 40%，DCR為60%。血清腫瘤標志物復(fù)查結(jié)果見表2。

表1 患者臨床和病理特征

圖1 CT 掃描和支氣管動脈造影圖

表2 患者血清腫瘤標志物（ng/mL）、DSA 腫瘤供血動脈造影及局部腫瘤療效評估

2.3 生存情況

平均隨訪時間 15.2 個月（3～24 個月），在隨訪期間2 例患者持續(xù)PR 狀態(tài)，其他8 例患者出現(xiàn)PD或死亡，7 例患者為進一步控制腫瘤，后續(xù)采取了靜脈化療、分子靶向治療、放療或免疫治療，隨訪結(jié)束時 5 例患者死亡，中位 PFS（mPFS）為 4 個月 （3～24 個月），中位 OS（mOS）為 15 個月（3～24 個月），見圖2。

2.4 安全性分析

根據(jù)第4 版《常見的不良事件標準》評估，所有患者介入相關(guān)的不良事件分級見表3。最常見的不良事件為惡心（8 例）、嘔吐（8 例）、咳嗽（7 例）和白細胞數(shù)降低（7 例），大多數(shù)不良事件為輕中度（1/2級），經(jīng)對癥處理后恢復(fù)，所有患者未出現(xiàn)介入栓塞相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，如脊髓損傷、食管潰瘍等。

3 討論

研究表明肺癌的血供主要依賴于體循環(huán)的支氣管動脈，選擇性的BACE，隨后栓塞血管，可導(dǎo)致肺部腫瘤的缺血壞死。這種治療既提高了腫瘤局部化療藥物濃度，又降低了全身藥物濃度導(dǎo)致的不良反應(yīng)。Mate 分析表明，BACE 對晚期 NSCLC 的有效率明顯高于全身靜脈化療，且能降低某些化療不良反應(yīng)的發(fā)生，可作為部分晚期NSCLC 患者首選治療方式之一［5］。對于中央型 NSCLC，BACE 能夠明顯提高患者生存率，有效改善患者細胞免疫失衡狀態(tài)，降低炎性因子水平，且無明顯不良反應(yīng)［6］。

圖2 DEB-BACE 治療 NSCLC 患者 PFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 生存曲線

表3 10 例患者 DEB-BACE 治療相關(guān)不良反應(yīng) n

載藥微球是一種新型的藥物傳遞和栓塞方法，它可以將化療藥物包裹或吸附于微球的表面，使用載藥微球栓塞腫瘤供血血管，不僅可以阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，而且可以增加局部腫瘤藥物濃度和藥物保留時間，同時降低全身藥物濃度。研究提示，DEBBACE 是一種可行的治療方案，Bie 等［7］研究了使用負載吉西他濱的載藥微球BACE 治療6 例NSCLC患者，治療后 2、4、6 個月 DCR 分別為 100%、83.3%和66.7%，提示DEB-BACE 與良好的短期疾病控制有關(guān)。Seki 等［8］人發(fā)現(xiàn)在腎細胞癌不能切除的肺轉(zhuǎn)移患者中，使用高吸水性聚合物微球（SAP-MS）的BACE 治療后，1、3、6 個月后的 ORRs 分別為 38.8%、44.9%和38.8%。但是，關(guān)于DEB-BACE 在肺癌患者中的療效和安全性研究仍然很少。而在介入治療廣泛應(yīng)用的肝癌治療中，多項研究表明，對比傳統(tǒng)的介入治療，使用載藥微球經(jīng)肝動脈化療栓塞，短期治療效果更好，而且不良反應(yīng)更低［9］，Li 等［10］的研究表明，使用載藥微球介入治療對比傳統(tǒng)介入治療肝癌，載藥微球介入治療組具有更高的ORR 率，更長的PFS 和OS，而且安全性相似。因此，探討DEBBACE 在肺癌中的應(yīng)用具有現(xiàn)實的臨床意義。本研究回顧性分析了載藥微球在中晚期NSCLC 中的療效和安全性，受試者均為標準治療后進展，或者拒絕行標準放化療的患者，根據(jù)腫瘤大小以及血供情況選擇不同粒徑的載藥微球，腫瘤體積較大、血供豐富優(yōu)先選擇大粒徑的DC beads，反之選擇小粒徑的Callispheres，首次治療后一個半月療效評估：PR 2 例，SD 7 例，PD 1 例，3 個月隨訪時，原先的 2 例PR 患者仍然持續(xù) PR，7 例 SD 患者中，有 4 例再次行 DEB-BACE，其中 2 例轉(zhuǎn)為 PR，2 例轉(zhuǎn)為 PD，剩下的3 例SD 患者中，1 例在3 個月時因突發(fā)大量咯血死亡，1 例拒絕再次介入治療，6 個月后 PD，1 例肺部病灶SD，但肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶PD，故轉(zhuǎn)行靜脈化療，mPFS 是 4 個月（3～24 個月），mOS 是 15 個月（3～24個月）。

安全性方面，患者對DEB-BACE 耐受性良好，文獻報道支氣管動脈栓塞最嚴重的并發(fā)癥為脊髓損傷導(dǎo)致截癱，原因為支氣管動脈可能與脊髓動脈共干，栓塞劑有可能異位栓塞到脊髓動脈導(dǎo)致不可逆性脊髓損傷，但其總體發(fā)生率很低，本組病例未發(fā)生此類并發(fā)癥，建議在觀察支氣管動脈造影時應(yīng)十分仔細，使用微導(dǎo)管超選擇性進入腫瘤供血血管后再行栓塞，若術(shù)中或術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時，及時給予營養(yǎng)神經(jīng)、擴血管藥物，部分患者后期癥狀能得到緩解［11］。本研究中，受試者的消化道反應(yīng)、血液學毒性方面明顯優(yōu)于靜脈化療，考慮主要原因與化療藥物劑量的減少有關(guān)，因此適合高齡或一般情況較差的患者，晚期肺癌往往需要聯(lián)合其他的治療方法，如靶向治療、免疫治療、放療等，DEB-BACE 良好的耐受性也讓聯(lián)合治療更好地被接受［12-13］。本研究中，7 例患者為了進一步控制原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶而后續(xù)采用了化療、放射性粒子植入、靶向治療、免疫治療等。

綜上，本研究提示了 DEB-BACE 治療晚期NSCLC 具有較高的可行性和安全性，局限性在于這是一個回顧性的觀察研究，還需要多中心更大樣本量的隨機對照研究來驗證DEB-BACE 的療效。