劉曉燕

三門峽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 三門峽 472000

肺癌的臨床治療方案包括手術(shù)切除、放射性療法（放療）、化學(xué)藥物治療（化療）等。關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案為鉑類化療藥+其他類型化療藥，雖能一定程度改善患者生存率，但仍有較多的患者對此方案不敏感［1］，由此分子靶向治療的臨床意義逐漸凸顯。吉非替尼是臨床常用的分子靶向治療藥物。關(guān)于該藥對于非小細(xì)胞肺癌的治療效果已經(jīng)得到臨床驗(yàn)證，但仍有較多文獻(xiàn)表明患者個體對吉非替尼的臨床反應(yīng)有較大差異性［2,3］，差異形成原因包括腫瘤組織基因序列的改變。研究差異發(fā)生機(jī)制有助于非小細(xì)胞肺癌患者對吉非替尼用藥療效的預(yù)測，進(jìn)而利于該類患者的選擇性用藥及個體化用藥。本研究旨在分析晚期非小細(xì)胞肺癌患者K-ras基因突變與吉非替尼用藥之間的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2018年1月—2020年1月于本院進(jìn)行吉非替尼靶向治療的45例晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對象，對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中男性28例，女性17例，年齡在34～72歲，平均（52.53±4.77）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)關(guān)于非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南［4］：（1）影像學(xué)檢查可見肺內(nèi)明顯病灶；（2）PET可見造影劑于肺內(nèi)放射性濃聚；（3）局部組織經(jīng)病理學(xué)檢查或細(xì)胞學(xué)檢查確定存在腫瘤細(xì)胞。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為非小細(xì)胞肺癌；病程為中晚期；相關(guān)資料完整；二線治療失敗。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型腫瘤；轉(zhuǎn)移性肺癌；接受其他類型化學(xué)藥物治療；診療資料中斷或不足。（3）脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤組織石蠟包埋質(zhì)量不合格；中途對吉非替尼嚴(yán)重不耐受者；靶向治療途中強(qiáng)烈要求協(xié)同化療者。

1.4 治療方法入選的所有患者均服用吉非替尼片（正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193135，規(guī)格：0.25 g），0.25 g/次，qd。服藥時間均為2個月。45例患者腫瘤組織均以石蠟包埋，從中提取基因組DNA，嚴(yán)格按照操作說明執(zhí)行，對K-ras基因中外顯子2序列進(jìn)行擴(kuò)增，完成PCR反應(yīng)，并對其純化產(chǎn)物進(jìn)行凝膠電泳，檢測特異性條帶，將其與K-ras基因的DNA序列對照。

1.5 觀察指標(biāo)計算K-ras基因突變率，評估其相關(guān)性因素；以是否發(fā)生K-ras基因突變分為突變組及野生型（即未突變）組，經(jīng)過驗(yàn)證兩組基本資料符合正態(tài)分布，比較兩組客觀緩解率（ORR），統(tǒng)計并比較兩組患者無進(jìn)展生存期及總體生存期。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)束后依據(jù)WHO推薦的實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估吉非替尼療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）。ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)處理均采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件。性別、病理分型、不良反應(yīng)、吸煙史等為二分類資料，相關(guān)性因素分析及ORR比較均采用χ2檢驗(yàn)；生存期為定量資料，采取t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為0.05。

2 結(jié)果

2.1 K-ras基因突變率及突變相關(guān)性因素分析經(jīng)過統(tǒng)計，45例晚期非小細(xì)胞肺癌患者中10例出現(xiàn)K-ras基因突變，突變率為22.22%（10/45），突變密碼子分別為外顯子2序列上的12密碼子（7例）、13密碼子（3例）。非小細(xì)胞肺癌晚期K-ras基因突變與患者性別、吸煙史、腫瘤臨床分期、藥物不良反應(yīng)均無相關(guān)性（P＞0.05）；與腫瘤病理分型、療效有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 K-ras基因突變相關(guān)性因素

2.2 K-ras基因突變組與野生型組療效比較K-ras基因突變組ORR明顯低于野生型組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組療效比較 例（%）

2.3 K-ras基因突變組與野生型組生存期長短比較10例K-ras基因突變組患者的無進(jìn)展生存期及總體生存期均明顯短于K-ras基因野生型組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組生存期長短比較（±s）月

表3 兩組生存期長短比較（±s）月

3 討論

我國惡性腫瘤的首位死因即是肺癌。在社會大環(huán)境、個體遺傳及生活習(xí)慣等因素作用下肺癌發(fā)病率呈增長趨勢，Ⅰ、Ⅱ期肺癌外科手術(shù)治療效果較好［5］，但因早期肺癌有效診斷率較低，部分患者于確診時已進(jìn)展至中晚期，治療方案只能采取綜合治療。隨著分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展，分子靶向治療逐漸成為重要治療手段之一。絕大部分肺癌為非小細(xì)胞肺癌。有研究表明，晚期非小細(xì)胞肺癌二線化療失敗后可采用吉非替尼進(jìn)分子靶向治療，不僅能緩解患者相關(guān)癥狀、縮小腫瘤病灶，還能延長生存期、提高患者生存質(zhì)量［6］。吉非替尼治療靶點(diǎn)為表皮生長因子受體，藥物對該受體的酪氨酸激酶區(qū)產(chǎn)生作用，抑制其磷酸化，阻滯其與下游信號的傳導(dǎo)，對表皮生長因子受體生物活性進(jìn)行抑制，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制與生長，加速其凋亡［7］。K-ras基因蛋白屬于表皮生長因子受體下游信號分子之一，正常生理作用為維持細(xì)胞生長、增殖，發(fā)生突變后難以水解失活，以持續(xù)激活狀態(tài)長期刺激細(xì)胞發(fā)育過程，進(jìn)而對腫瘤控制、藥物療效產(chǎn)生影響。研究證明，K-ras基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用吉非替尼靶向治療效果并不顯著，存在天然耐藥趨勢［8］。

本研究以回顧性研究方式分析非小細(xì)胞肺癌K-ras基因突變與吉非替尼療效之間的關(guān)系。45例非小細(xì)胞肺癌患者中K-ras基因突變率為22.22%，分布于12、13密碼子，患者性別差異、吸煙情況、腫瘤分期等對是否發(fā)生基因突變的影響較小，但腺癌患者突變率高于其他類型；K-ras基因突變患者在采用吉非替尼治療后未出現(xiàn)CR及PR病例，而表2中K-ras基因野生型者吉非替尼治療后ORR達(dá)到45.71%，較K-ras基因突變組ORR有明顯優(yōu)勢，表明發(fā)生K-ras基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者，經(jīng)吉非替尼治療效果有限甚至無效。值得關(guān)注的是，未發(fā)生不良反應(yīng)者8例，但K-ras基因突變者均未有分布，一定程度上可說明K-ras基因突變者經(jīng)吉非替尼靶向治療后更易發(fā)生毒副反應(yīng)。

研究證明，K-ras基因突變與非小細(xì)胞肺癌疾病進(jìn)展呈正相關(guān)、與疾病無進(jìn)展生存期呈負(fù)相關(guān)［9］。本研究中K-ras基因突變組患者的無進(jìn)展生存期（2.26±1.01）月及總體生存期（8.46±1.73）月均明顯短于野生型組，符合上述定論，并可證明K-ras基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者采用吉非替尼治療不能滿足疾病控制需要。

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌患者有概率發(fā)生K-ras基因突變，此種基因突變病例不能從吉非替尼靶向治療中獲益，且存在較大的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，對患者無進(jìn)展生存期沒有正面效果。