文圖/《中國當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

中國卒中學(xué)會第六屆學(xué)術(shù)年會暨天壇國際腦血管病會議2020（CSA&TISC 2020），10月9日～11日以“線下+線上”的形式召開，本屆年會特別設(shè)置了 “腦小血管病專場”，多位與會專家分享了腦小血管病診療研究的最新進(jìn)展。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院徐運(yùn)教授在題為“腦小血管病的診療研究”的主題報告中說，腦小血管病臨床表現(xiàn)多樣，目前尚無特異性治療手段，影像學(xué)是主要的診斷方法，早期診斷及早期干預(yù)是逆轉(zhuǎn)腦小血管病的關(guān)鍵，但仍有許多關(guān)鍵科學(xué)問題有待探索。

臨床病理表現(xiàn)復(fù)雜

徐運(yùn)教授首先介紹說，腦小血管?。–SVD）是指腦的小動脈、分支動脈、小靜脈，由于各種原因?qū)е卵懿∽儭㈤]塞介導(dǎo)的一組臨床綜合征，臨床可表現(xiàn)為情緒異常、步態(tài)異常、尿便異常、腔隙性腦梗死、認(rèn)知功能障礙、卒中、癡呆等，80%患者與年齡和高血壓相關(guān)。腦小血管病發(fā)病率是臨床卒中發(fā)病率的5～6倍，患病率是大血管腦卒中的6～10倍，隨著年齡的增加發(fā)病率不斷升高。腦小血管病起病隱匿，在血管性認(rèn)知功能障礙（VCI）人群中90%存在腦小血管病，在阿爾茨海默?。ˋD）患者中約30%存在腦小血管病，此外腦小血管病還是血管性抑郁發(fā)生的重要原因。腦小血管病的認(rèn)知障礙等發(fā)病機(jī)制各異，尚不完全清楚，早期診斷及早期干預(yù)是逆轉(zhuǎn)腦小血管病的關(guān)鍵。

徐運(yùn)教授回答聽眾提問

徐運(yùn)教授介紹說，目前臨床診斷腦小血管病常根據(jù)年齡、腦血管病危險因素如高血壓、糖尿病等，以及磁共振影像表現(xiàn)腔隙性梗死、腦白質(zhì)高信號（WMH）、腦微出血（CMBs）和血管周圍間隙擴(kuò)大（EPVS）、腦萎縮等，但困擾臨床的問題是許多60歲以上人群均有不同程度的上述影像學(xué)改變，如WMH是老年人群最常見的腦影像改變，鼓樓醫(yī)院研究團(tuán)隊采用FLAIR 序列，通過手動勾畫利用白質(zhì)高信號分割工具包（W2MHS）進(jìn)行半自動定量或AccuBrain 自動定量方法，有助腦小血管病早期診斷。研究人員發(fā)現(xiàn)WMH 嚴(yán)重程度與腔隙性梗死的發(fā)生密切相關(guān)，尤其在2年內(nèi)白質(zhì)進(jìn)行性加重則提示發(fā)生腔隙性梗死的風(fēng)險最高；WMH 嚴(yán)重程度與腦出血的發(fā)生密切相關(guān)；WMH 嚴(yán)重程度與帕金森病的抑郁發(fā)生密切相關(guān)；WMH的體積與認(rèn)知功能的缺損相關(guān)。

徐運(yùn)教授介紹，腦小血管病病理類型分為Ⅰ～Ⅵ型，其中80%為Ⅰ型，與高血壓和年齡相關(guān)。Ⅰ型為小動脈硬化，表現(xiàn)為纖維素樣壞死、脂質(zhì)透明變性、小動脈粥樣硬化、微動脈瘤、小動脈節(jié)段性結(jié)構(gòu)紊亂或解體；Ⅱ型為散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病（CAA）；Ⅲ型為遺傳性小血管病，如CADASIL、CARASIL、MELAS、Fabry、遺傳性腦視網(wǎng)膜小血管病等；Ⅳ型為炎癥或免疫介導(dǎo)小血管病，如Wegener肉芽腫、風(fēng)濕病、血管炎等；Ⅴ型為靜脈膠原病，引起小靜脈增厚、閉塞；Ⅵ型為其他小血管病，如放射后小血管病等。

北京協(xié)和醫(yī)院朱以誠教授在題為“CADASIL”的報告中介紹，CADASIL是最常見的單基因遺傳腦血管病，主要為NOTCH3 基因突變導(dǎo)致了EGFR內(nèi)的半胱氨酸殘基數(shù)目改變，臨床表現(xiàn)同腦小血管病，如偏頭痛、皮層下缺血性事件、情緒障礙和淡漠、步態(tài)或平衡障礙、認(rèn)知障礙等。既往認(rèn)為CADASIL是一種罕見病，2002年蘇格蘭某地區(qū)的登記研究顯示CADASIL 患病率為4.15/10萬，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)該病患病率可達(dá)到4%。2020年發(fā)表的英國研究顯示在50 000 社區(qū)人群共發(fā)現(xiàn)108例CADASIL，約2.2/1000 存在半胱氨酸改變的NOTCH3 基因突變。中國順義隊列研究顯示1065例社區(qū)老年人患病率為0.19%，與國外報道一致，因此CADASIL 患病率可能被低估。CADASIL 臨床嚴(yán)重程度存在較大差異，與臨床功能狀態(tài)相關(guān)性最強(qiáng)的影像學(xué)改變是認(rèn)知和日常生活能力。橫斷面分析顯示萎縮和腔隙對認(rèn)知和日常生活能力影響最大，在病程較早期腔隙影響最大?；蛟\斷是CADASIL 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但不建議對CADASIL患者親屬常規(guī)進(jìn)行基因檢測，除非有遺傳咨詢需求或有生育要求的患者。

影像學(xué)是主要診斷方式

徐運(yùn)教授說，影像學(xué)是目前診斷腦小血管病的主要手段，臨床較為方便的方法是腦小血管病MRI總評分，當(dāng)評分≥2 分時則考慮診斷腦小血管病。腦小血管病MRI總評分項目包括腔隙灶數(shù)量≥1個，CMBs 數(shù)量≥1個，EPVS（EPVS-BS），WMH 腦室周圍Fazekas 評分≥3 分或深部出現(xiàn)。上述項目各計1分，各項相加為總SVD評分，大于2分可以診斷腦小血管病。研究發(fā)現(xiàn)總SVD評分與總體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能和語言功能損害呈負(fù)相關(guān)，國際上也有多個中心的發(fā)現(xiàn)總SVD評分在預(yù)測IS 復(fù)發(fā)風(fēng)險、預(yù)測認(rèn)知功能減退、預(yù)測卒中后主觀步態(tài)障礙等方面具有一定的臨床價值。

另外，結(jié)構(gòu)和功能影像已應(yīng)用于臨床研究腦小血管病早期預(yù)警和預(yù)后評估，彌散張量成像（DTI）相關(guān)彌散參數(shù)提供了無創(chuàng)性纖維追蹤的手段，研究人員采用纖維束自動定量法（AFQ）發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比高血壓患者在一些纖維節(jié)段如左側(cè)丘腦放射束15—33、40—51 節(jié)段存在腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)受損，高血壓腦白質(zhì)損傷患者如果右側(cè)下縱束MD值升高即可出現(xiàn)記憶力及執(zhí)行功能下降。在老年WMH 人群中采用AFQ 分析法發(fā)現(xiàn)，WMH 患者右側(cè)下額枕束的前部節(jié)段和右側(cè)下縱束的中后部節(jié)段纖維微結(jié)構(gòu)完整性的下降，可分別導(dǎo)致總體認(rèn)知功能缺損和記憶功能障礙；基于隨機(jī)森林的機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)彌散指標(biāo)可以用于鑒別WMH 伴認(rèn)知功能障礙的患者，準(zhǔn)確率達(dá)80.49%。以上研究表明，腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷動態(tài)定量可用于早期預(yù)測腦白質(zhì)高信號相關(guān)性認(rèn)知功能障礙。

徐運(yùn)教授介紹，功能影像采集使人們可以從全腦的角度整體來研究腦功能缺損機(jī)制，如使用血氧水平依賴功能磁共振成像（BOLD）探索高血壓人群默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）內(nèi)功能連接的變化，研究人員發(fā)現(xiàn)高血壓不伴認(rèn)知障礙的受試者表現(xiàn)出DMN 子網(wǎng)絡(luò)的分離變化，而高血壓伴認(rèn)知障礙的受試者表現(xiàn)DMN 各子網(wǎng)絡(luò)的功能連接普遍增高。另外，高血壓患者早期出現(xiàn)整體認(rèn)知功能及語言功能下降時，背內(nèi)側(cè)子網(wǎng)絡(luò)功能連接值顯著增高，這是一種認(rèn)知代償現(xiàn)象，提示DMN子網(wǎng)絡(luò)變化模式有望成為高血壓相關(guān)認(rèn)知障礙的早期影像標(biāo)志。

在老年WMH 人群中利用BOLD 構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)鋵傩苑治?，結(jié)果顯示W(wǎng)MH 伴認(rèn)知障礙患者存在全腦全局效率的顯著下降，執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和扣帶蓋網(wǎng)絡(luò)全局效率以及局部效率顯著下降；同時，室周WMH 患者額頂葉節(jié)點(diǎn)全局效率下降，即可導(dǎo)致信息處理速度功能的下降；使用支持向量機(jī)和留一法交叉驗證發(fā)現(xiàn)，差異功能效率指標(biāo)可識別WMH 相關(guān)認(rèn)知障礙，準(zhǔn)確率約81%，敏感性約76%，特異性約85%，AUC 約86%。該研究揭示損害的額頂部功能網(wǎng)絡(luò)效率可能介導(dǎo)了WMH 相關(guān)信息處理速度功能損害，通過功能效率指標(biāo)識別WMH 相關(guān)認(rèn)知障礙為腦小血管病早期識別提供了一種新的功能影像標(biāo)記物。

研究團(tuán)隊還在腦小血管病人群中利用BOLD 進(jìn)行了模塊化分析，旨在探究腦小血管病DMN 及執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及網(wǎng)絡(luò)間模塊化重構(gòu)特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)隨著認(rèn)知功能減退，執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接密度顯著下降，同時DMN內(nèi)連接密度代償性升高；腦小血管病患者均出現(xiàn)了網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間連接模式的破壞，而腦小血管病伴認(rèn)知功能障礙患者另外出現(xiàn)了認(rèn)知代償性的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間連接模式變化，這一研究提示模塊化重構(gòu)模式有望用于監(jiān)測腦小血管病的疾病進(jìn)展。

徐運(yùn)教授指出，隨著腦小血管病的發(fā)展腦功能和結(jié)構(gòu)的變化是一個互相影響的動態(tài)演變及重構(gòu)過程，涉及損傷和代償機(jī)制，在不同病變程度的WMH 人群中聯(lián)合DTI 和BOLD 進(jìn)行多模態(tài)磁共振分析發(fā)現(xiàn)，隨著WMH 的病情進(jìn)展，DMN 范圍內(nèi)的功能連接與結(jié)構(gòu)連接模式發(fā)生特異性改變，額內(nèi)側(cè)回與后扣帶回間功能連接增高，而丘腦與后扣帶回間功能連接則下降；結(jié)合行為學(xué)分析發(fā)現(xiàn)海馬與后扣帶回間結(jié)構(gòu)連接下降的WMH 患者可出現(xiàn)記憶功能衰退，但額內(nèi)側(cè)回與后扣帶回間功能連接則代償性增高，以促進(jìn)記憶功能的恢復(fù)，多模態(tài)影像標(biāo)志物有望作為腦小血管病早期診斷及病程監(jiān)測的標(biāo)志物。

無特異治療方法

徐運(yùn)教授說，腦小血管病目前尚無特異性治療方法，高血壓是腦小血管病及認(rèn)知功能障礙的主要危險因素，良好的血壓控制有望緩解腦白質(zhì)高信號損傷，積極控制高血壓及糖尿病能夠有助延緩腦小血管病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。此外，抗血小板治療尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議對急性腔隙性腦梗死患者，在血小板功能、藥物基因組學(xué)、藥物代謝組學(xué)指導(dǎo)下進(jìn)行個體化抗血小板治療。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院付建輝教授在題為“從現(xiàn)有指南下腦小血管病治療困境”的報告中介紹說，全球至少有7億多人罹患某種形式的腦小血管病，并導(dǎo)致45%的癡呆及25%的卒中，腦小血管病與認(rèn)知及情感障礙、步態(tài)障礙、尿失禁等密切相關(guān)。老年高齡和高血壓是腦小血管病最主要的危險因素。腦小血管病影像學(xué)改變可表現(xiàn)為腦白質(zhì)損害、微出血、EPVS、血管源性腦萎縮、深部腦出血等，目前主要的治療手段是溶栓、控制危險因素、抗血小板治療和強(qiáng)化他汀治療。由于腦小血管病發(fā)病機(jī)制不明，腦小血管病病因、影像學(xué)及臨床特征存在較大的異質(zhì)性，缺血與出血并存，缺乏針對腦小血管病的RCT 研究，因此目前國內(nèi)外指南對大動脈粥樣硬化型及小動脈閉塞型卒中的急性期治療及二級預(yù)防并無細(xì)分，造成臨床對腦小血管病治療仍存在困惑。

付建輝教授介紹，既往中外指南對急性缺血性卒中發(fā)作推薦早期溶栓治療，但對于腦小血管病導(dǎo)致的缺血性卒中急性期是否需要溶栓治療尚無定論。腦小血管病導(dǎo)致的卒中一般為輕型卒中，PRISMS研究顯示輕型卒中在癥狀發(fā)作3小時內(nèi)溶栓患者并沒有療效獲益，且另有研究顯示微出血增加了溶栓導(dǎo)致的出血風(fēng)險?！?019AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南》對輕型卒中不推薦在癥狀出現(xiàn)或距離最后正常時間3小時內(nèi)給予阿替普酶溶栓治療，因此急性期溶栓治療需慎重考慮利弊。目前非心源性缺血性卒中二級預(yù)防主要是防治動脈粥樣硬化，即抗血小板治療、降壓治療、降脂治療的ASA策略，降壓治療對預(yù)防腦小血管病進(jìn)展有益，但具體降壓目標(biāo)值需要更多研究支持；在抗血小板治療引發(fā)腦出血風(fēng)險方面，西洛他唑與阿司匹林相當(dāng)；長期雙抗出血風(fēng)險較大且獲益較小，短期雙抗獲益不明確；是否強(qiáng)化降脂需更多證據(jù)，因此現(xiàn)有的ASA 方案難以阻止腦小血管病影像及臨床進(jìn)展。

未來研究方向

徐運(yùn)教授說，腦小血管病治療和預(yù)防是神經(jīng)科學(xué)亟待深入研究和拓展的新領(lǐng)域，雖然目前腦小血管病發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但其白質(zhì)損傷以及微出血、腔隙性梗死等均與血管內(nèi)皮及血管平滑肌功能損傷有關(guān)，基礎(chǔ)研究提示靶向腦的微小血管內(nèi)皮、血腦屏障、神經(jīng)炎癥，對減緩或阻止腦小血管病發(fā)生和發(fā)展以及改善轉(zhuǎn)歸有益，這將是未來腦小血管病預(yù)防和治療的主要研究方向。

徐運(yùn)教授強(qiáng)調(diào)，腦小血管病診療還有許多未知，未來聯(lián)合功能、結(jié)構(gòu)等多模態(tài)磁共振影像標(biāo)志物有望成為無創(chuàng)性早期診斷標(biāo)志物，此外，大數(shù)據(jù)影像組學(xué)分析等計算機(jī)算法的加入有望進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確率。在治療方面尚需大樣本多中心前瞻性隨機(jī)對照試驗，來驗證抗血小板、溶栓等腦小血管病治療中的正確使用策略，未來的治療也可針對其發(fā)病機(jī)制如血管內(nèi)皮損傷等采用前列腺素相關(guān)等藥物，經(jīng)顱磁刺激等物理治療也可能改善腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙。

由中國卒中學(xué)會腦小血管病專家聯(lián)盟發(fā)起，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院院長王擁軍教授擔(dān)任學(xué)術(shù)委員會主席，北京天壇醫(yī)院王伊龍教授執(zhí)筆的“中國腦小血管病的臨床研究優(yōu)先發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃”日前發(fā)布，王伊龍教授在本屆年會上介紹了該戰(zhàn)略規(guī)劃的主要內(nèi)容和對臨床實(shí)踐的指導(dǎo)價值。

王伊龍教授強(qiáng)調(diào)，腦小血管病診斷存在諸多局限性和挑戰(zhàn)。首先，影像學(xué)的診斷仍以定性為主，第二，腦小血管腦實(shí)質(zhì)影像學(xué)改變本身也存在異質(zhì)性，第三，目前腦小血管病臨床診斷仍然比較混亂，第四，腦小血管病的臨床表現(xiàn)除卒中急性發(fā)作外還有很大一部分為非卒中樣急性發(fā)作表現(xiàn)，如認(rèn)知下降、步態(tài)障礙、情緒障礙等，但目前尚缺乏一個能將這些臨床癥狀綜合和分類的腦小血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時如何定量化評估以上臨床癥狀和結(jié)局也有待進(jìn)一步探索。因此，如何將先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用于腦小血管病診斷，從而實(shí)現(xiàn)更精確的病因診斷和分型，以及如何將影像學(xué)診斷和癥狀學(xué)診斷進(jìn)行定量化、智能化是目前腦小血管病診斷面臨的重要挑戰(zhàn)。在治療方面，目前腦小血管病的治療手段仍然十分有限且沒有特異性治療措施，主要是根據(jù)是否為卒中的急性期分為急性期治療和非急性期治療。

王伊龍教授介紹說，“中國腦小血管病的臨床研究優(yōu)先發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃”提出了5個腦小血管病優(yōu)先發(fā)展的臨床研究方向：一是進(jìn)一步探索腦小血管病病理改變的異質(zhì)性，探討潛藏在貌似相同的影像學(xué)改變之下不同的腦組織改變、血管結(jié)構(gòu)和功能變化以及病因。二是以臨床問題為切入點(diǎn)，在臨床前開展基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，探索內(nèi)皮損傷、血腦屏障破壞、炎癥以及應(yīng)激等機(jī)制在腦小血管病中的作用，為腦小血管病治療提供新的靶點(diǎn)。三是開展基于影像表型的多組學(xué)研究，繪制腦小血管病發(fā)生、發(fā)展的遺傳與環(huán)境暴露圖譜。四是以單基因遺傳性腦小血管病為天然模型開展干預(yù)靶點(diǎn)研究，為研究多暴露因素導(dǎo)致的復(fù)雜腦小血管病干預(yù)靶點(diǎn)提供科學(xué)依據(jù)。五是針對潛在的不同的病理生理學(xué)機(jī)制，篩選可能的腦小血管病藥物和非藥物治療方式，如血管內(nèi)皮保護(hù)藥物、抗炎藥物等，根據(jù)患者的異質(zhì)性分層，有針對性地開展臨床前期或者臨床試驗，為腦小血管病患者提供精準(zhǔn)的治療證據(jù)，預(yù)防卒中以及癡呆發(fā)生。