徐駿 王笑薇 劉旻 齊向明

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1血液凈化中心，2腎臟內(nèi)科（合肥230022）

血液透析技術(shù)的迅速發(fā)展有效提高了終末期腎病患者生存率，然而由于血液透析產(chǎn)生的各種并發(fā)癥也困擾著臨床醫(yī)生與患者，其中甲狀旁腺功能亢進(jìn)是血液透析最為常見的并發(fā)癥類型之一［1］。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）以甲狀旁腺增生和甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）持續(xù)升高為主要特點(diǎn)，可進(jìn)一步造成患者鈣磷代謝紊亂，增加患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)［2］。骨化三醇抑制患者甲狀旁腺腺體分泌，促進(jìn)患者腸道對鈣的吸收，但長期使用易導(dǎo)致高鈣、高磷血癥，加速血管和軟組織鈣化，增加心腦血管風(fēng)險(xiǎn)［3］。西那卡塞是美國食品與藥物管理局唯一批準(zhǔn)的用于人體的擬鈣劑藥物，廣泛應(yīng)用于SHPT 的治療。然而過高的PTH 需增加西那卡塞使用量，加大患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響依從性，同時(shí)也增加了繼發(fā)性低鈣血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。高磷血癥是引起維持性血液透析患者發(fā)生SHPT 的始動(dòng)因素［4］。碳酸鑭是不含鈣和鋁的磷酸鹽結(jié)合劑，對磷具有較高的親和力，可與食物中的磷結(jié)合生成磷酸鑭，除極少被人體吸收外，大部分可隨著糞便排出體外［5］。本研究回顧性分析碳酸鑭聯(lián)合西那卡塞、骨化三醇對維持性血液透析伴SHPT 患者的療效，并與西那卡塞、骨化三醇進(jìn)行對比，闡述聯(lián)合用藥的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析本院門診2017年1月至2020年4月90 例維持性血液透析伴甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者臨床資料，依照給藥方式，將采用單純骨化三醇治療的患者16 例納入C 組，采用西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療的患者36 例納入B 組，采用碳酸鑭聯(lián)合骨化三醇、西那卡塞的患者38 例納入A 組。C 組包括男9 例，女7 例；年齡36～78 歲，平均（64.49 ± 13.25）歲；透析時(shí)間15～110 個(gè)月，平均（64.93 ± 20.83）個(gè)月；原發(fā)疾病：糖尿病腎臟疾病5 例，慢性腎小球腎炎6 例，高血壓腎病3 例，慢性腎盂腎炎1 例，其他1 例。B 組包括男20 例，女16 例；年齡35～79 歲，平均（64.51± 13.40）歲；透析時(shí)間17～113 個(gè)月，平均（65.25 ± 19.93）個(gè)月；原發(fā)疾病：糖尿病腎臟疾病11 例，慢性腎小球腎炎14 例，高血壓腎病7 例，慢性腎盂腎炎3 例，其他1 例。A 組包括男21 例，女17 例；年齡36～79 歲，平均（64.42 ± 13.50）歲；透析時(shí)間16～112 個(gè)月，平均（65.41 ± 19.77）個(gè)月；原發(fā)疾?。禾悄虿∧I臟疾病12 例，慢性腎小球腎炎15 例，高血壓腎病8例，慢性腎盂腎炎2 例，其他1 例。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）確診為腎臟疾病，于本院行維持性血液透析，透析齡＞1年；（2）合并SHPT，血清全段甲狀旁腺激素（immunoreactive parathyroid hormone，iPHT）水平＞300 ng/L；（3）3 個(gè)月內(nèi)未接受過磷結(jié)合劑和維生素D 類似物的治療；（4）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過；（5）臨床資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）甲狀腺腺瘤患者；（2）原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，特發(fā)性高血鈣、腎小管性酸中毒等；（3）多發(fā)性骨髓瘤；（4）合并惡性腫瘤或嚴(yán)重心血管疾??；（5）合并嚴(yán)重感染；（6）過敏體質(zhì)，對本研究所用藥物過敏者；（7）合并肝功能異常；（8）合并胃腸道疾病，如消化性潰瘍、吞咽困難、腸梗阻等。

1.4 治療方法所有患者均通過金寶公司生產(chǎn)的血液透析儀透析治療，低分子肝素鈉抗凝，超濾量設(shè)置為：1 500～4 800 mL，血流量設(shè)置為200～250 mL/min。治療過程中注意低磷飲食，透析液使用標(biāo)準(zhǔn)碳酸鹽，透析鈣濃度：1.25 mmol/L。在此基礎(chǔ)上C組患者給予口服骨化三醇膠囊（廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20140597），起始給藥劑量為0.25 μg/d，睡前口服，每4 周調(diào)整劑量，若可耐受則可調(diào)整至最大劑量0.5 μg/d。B 組在C 組患者的基礎(chǔ)上給予口服鹽酸西那卡塞（廠家：協(xié)和發(fā)酵麒麟（中國）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20140122），給藥劑量25 mg/次，1 次/d，晚餐后口服，每4 周依照iPHT、血鈣、血磷檢查結(jié)果調(diào)整劑量，最大劑量不超過75 mg/d。A組給予碳酸鑭聯(lián)合西那卡塞、骨化三醇，西那卡塞、骨化三醇給藥方式與給藥劑量同B 組與C 組，在此基礎(chǔ)上加用碳酸鑭咀嚼片（廠家：英國Hamol Limited，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20171351），給藥劑量依照患者血磷水平進(jìn)行調(diào)整，≥2.26 mmol/L 者給藥劑量為500 mg/次，＜2.26 mmol/L 者為250 mg/次，3 次/d，餐中嚼服，治療后第4 周調(diào)整劑量，血磷水平＞1.78 mmol/L 者，劑量：250 mg/次；1.13～1.78 mmol/L 者維持原劑量；＜1.13 mmol/L 者減少至250 mg/次或停藥處理，三組患者均持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)（1）臨床癥狀：比較三組患者治療前與治療后6個(gè)月皮膚瘙癢、骨關(guān)節(jié)疼痛、不寧腿綜合征癥狀改善情況。（2）甲狀旁腺體積：治療前與治療后6 個(gè)月患者均接受頸部超聲檢查，測量治療前后甲狀旁腺的長、寬和厚度。（3）血液指標(biāo)：分別與治療前、治療后1、3、6個(gè)月透析前空腹采血，測定血鈣、血磷、血清iPTH 含量。血鈣通過離子選擇電極法檢測，矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn)，矯正鈣［40-血白蛋白（g/L）］×0.02+血清總鈣（mmol/L）；血磷通過離子選擇電極法檢測；血iPTH 通過化學(xué)發(fā)光法測得。（4）比較三組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間計(jì)數(shù)資料比較通過χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組iPTH 水平和達(dá)標(biāo)率比較三組患者治療前iPTH 水平比較（P＞0.05）；3 組患者治療后1、3、6 個(gè)月iPTH 水平均較治療前降低，且A 組低于B 組，B 組低于C 組（P＜0.05）；A 組治療后3 個(gè)月iPTH 達(dá)標(biāo)率84.21%高于C 組50.00%（P＜0.05）；三組患者血清iPTH 水平變化見圖1。A 組、B 組治療后6 個(gè)月iPTH 達(dá)標(biāo)率分別為94.74%、83.33%高于C 組56.25%（P＜0.05）。見表1。

2.2 三組患者臨床癥狀改善情況比較三組患者治療后皮膚瘙癢、骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀均較治療前改善（P＜0.05）；三組患者治療后皮膚瘙癢、骨關(guān)節(jié)疼痛、不寧腿綜合征比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 三組iPTH 達(dá)標(biāo)率比較Tab.1 Comparison on controls rates of iPTH among the three groups 例（%）

圖1 三組患者治療前后血清iPTH 含量變化Fig.1 Changes of serum iPTH levels before and after treatment in the three groups

2.3 三組甲狀旁腺大小比較三組治療前甲狀旁腺大小比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者治療后甲狀旁腺長、寬、厚均較治療前減少，且A 組與B 組小于C 組（P＜0.05），見表3。

表2 三組患者臨床癥狀改善情況比較Tab.2 Comparison on the improvement of clinical symptoms among the three groups 例（%）

表3 三組甲狀旁腺大小比較Tab.3 Comparison on the size of parathyroid glands among the three groups ± s，cm

表3 三組甲狀旁腺大小比較Tab.3 Comparison on the size of parathyroid glands among the three groups ± s，cm

注：與C 組比較，*P ＜0.05

組別A 組B 組C 組F 值P 值例數(shù)38 36 16長治療前0.90 ± 0.05 0.89 ± 0.04 0.91 ± 0.05 1.112 0.333治療后0.64 ± 0.06*0.65 ± 0.07*0.83 ± 0.05 57.554＜0.001寬治療前0.55 ± 0.03 0.54 ± 0.02 0.55 ± 0.02 1.763 0.178治療后0.37 ± 0.06*0.39 ± 0.05*0.47 ± 0.05 19.306＜0.001厚治療前0.42 ± 0.02 0.43 ± 0.03 0.42 ± 0.03 1.571 0.214治療后0.26 ± 0.02*0.27 ± 0.03*0.34 ± 0.02 63.308＜0.001

2.4 三組鈣磷代謝水平比較三組患者治療前鈣磷代謝水平比較（P＞0.05）；C 組患者治療后1、3、6 個(gè)月血鈣、血磷以及鈣磷乘積均較治療前升高（P＜0.05）；A 組、B 組患者治療后1、3、6 個(gè)月血鈣、血磷以及鈣磷乘積均較治療前降低（P＜0.05）；A 組、B 組治療后血鈣、血鈣、鈣磷乘積低于C 組，A 組血磷、鈣磷乘積低于B 組（P＜0.05）。見圖2。

圖2 三組鈣磷代謝水平比較Fig.2 The levels of calcium metabolism were compared among the three groups

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療過程中，C 組患者出現(xiàn)腹瀉1 例，肌肉痛1 例；B 組患者出現(xiàn)惡心3 例，腹瀉1 例，肌肉痛2 例，頭痛1 例；A 組患者出現(xiàn)惡心2 例，腹瀉2 例，肌肉痛1 例，頭痛2 例。三組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.4 Comparison on the incidence of adverse reactions among the three groups 例

3 討論

超過50%的血液透析患者出現(xiàn)SHPT 癥狀，SHPT 是腎性骨病發(fā)病重要環(huán)節(jié)，可使機(jī)體出現(xiàn)異位鈣化和鈣化防御，導(dǎo)致骨骼系統(tǒng)遭到破壞，患者神經(jīng)和心腦血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［6］。研究表明［7］接受長期透析治療的患者當(dāng)其體內(nèi)iPTH 含量超過600 pg/mL 時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)明顯增加。近年來，SHPT 的治療方式多樣，臨床比較常見的治療方式主要包括新型磷結(jié)合劑、活性維生素D 及其類似物、鈣敏感受體激動(dòng)劑、透析方案調(diào)整、手術(shù)治療［8-9］。

骨化三醇作為一種高選擇性的維生素D 受體激活劑，是治療SHPT 的主要藥物之一，口服后經(jīng)小腸吸收，在肝臟25-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為1，25-（OH）3D3發(fā)揮作用，抑制PTH 的合成及分泌、促進(jìn)小腸對鈣的吸收，增加甲狀旁腺細(xì)胞中維生素D受體的表達(dá)［10-11］。西那卡塞是新型血液透析致甲狀旁腺亢進(jìn)癥治療藥物，是一種鈣敏感受體激動(dòng)藥物，可直接作用于甲狀旁腺細(xì)胞表面鈣敏感受體，刺激其對鈣的吸收，從根本上達(dá)到抑制PTH 合成和分泌鈣的作用［12］。長期接受血液透析治療狀態(tài)下，大部分患者會(huì)出現(xiàn)高磷血癥，雖可通過延長透析時(shí)間，增加透析頻率等方式來加強(qiáng)血磷清除能力，但這一操作成本較高，且由于各個(gè)透析中心技術(shù)存在差一定的差異，透析清除血磷受限［13-14］。因此本研究在西那卡塞、骨化三醇治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用碳酸鑭，碳酸鑭為新型磷酸鹽結(jié)合劑，不含鈣、鋁，和磷的結(jié)合能力極強(qiáng)，且大部分可以膽汁形式排出體內(nèi)，安全性較高，對患者大腦、肝臟、骨骼無害，在降低血磷含量的同時(shí)不會(huì)對iPTH 生成造成過度抑制和增加鈣含量［15-16］。

本研究結(jié)果顯示在西那卡塞、骨化三醇的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用碳酸鑭可更有效的控制患者病情，此時(shí)iPTH 達(dá)標(biāo)率高達(dá)94.74%，效果顯著。對比不同時(shí)間點(diǎn)患者血清iPTH 含量差異，A 組治療后1、3、6 個(gè)月血清iPTH 含量均低于B 組和C 組，進(jìn)一步說明聯(lián)合三者聯(lián)合用藥在控制血清iPTH 含量方面的作用效果顯著，HUTCHISON 等［17］研究結(jié)果支持本結(jié)論。SHPT 可引起骨骼系統(tǒng)破壞，導(dǎo)致骨痛、皮膚瘙癢、關(guān)節(jié)炎、肌病、神經(jīng)和心血管等多系統(tǒng)損害。吳麗英等［18］研究結(jié)果表明西那卡塞治療后，患者體內(nèi)反映成骨細(xì)胞功能的堿性磷酸酶，骨鈣素和反映破骨細(xì)胞功能的β膠原特殊序列等骨代謝指標(biāo)均明顯下降，說明西那卡塞聯(lián)合骨化三醇可改善高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病患者的骨代謝狀態(tài)。本研究中A 組與B 組治療后臨床癥狀改善情況優(yōu)于C 組，與其研究結(jié)果一致。本研究中A 組與B 組患者治療后甲狀腺體積小于C 組，但A 組與B 組比較無明顯差異，腎衰竭狀態(tài)下，甲狀旁腺增生是SHPT 的重要組成部分，擬鈣劑的使用可阻礙甲狀旁腺增生，鈣敏感受體的激活減少激素分泌的同時(shí)也可以減少甲狀旁腺細(xì)胞增殖。

骨化三醇促進(jìn)腸道對鈣磷的吸收以及腎小管對鈣磷的重吸收，加重異位鈣化風(fēng)險(xiǎn)［19］。本研究中C 組患者治療后血鈣與血磷含量明顯升高，A 組與B 組治療后后血鈣與血磷含量含量下降，且低于C 組，西那卡塞在降低血iPTH 含量的同時(shí)可降低血鈣，西那卡塞的使用削弱了骨化三醇血鈣升高作用，避免了繼發(fā)性高血鈣的發(fā)生，降低了轉(zhuǎn)移性鈣化風(fēng)險(xiǎn)。高磷血癥可獨(dú)立于低鈣血癥以及低維生素D 活性之外直接刺激患者合成甲狀旁腺素，控制血磷有利于降低血iPTH。本實(shí)驗(yàn)中A 組患者在西那卡塞、骨化三醇的基礎(chǔ)上加用碳酸鑭降磷治療，治療后患者血磷水平下降，患者血磷含量低于B 組與C 組，這與XIPELL 等［20］的研究結(jié)果一致。李長紅等［21］研究指出在骨化三醇沖擊治療過程中，未服用碳酸鑭的患者血磷含量升高可導(dǎo)致不得不減少骨化三醇給藥劑量或治療方案終止。鈣磷乘積是異位鈣化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)示的可靠指標(biāo)，本研究中A 組鈣磷乘積低于B 組與C 組，血磷控制效果較優(yōu)。本研究中三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合用藥具有較高的安全性。

綜上所述，碳酸鑭聯(lián)合西那卡塞、骨化三醇可改善維持性血液透析伴SHPT 患者臨床癥狀，在有效降低患者血清iPHT 激素含量的同時(shí)，可控制鈣磷代謝水平，用藥安全性較高。