凱瑟琳?埃班 高天羽

一種品牌藥無論生產(chǎn)過程多么復雜、多么困難，都一定有配方可循，比如，混合15分鐘，造粒，噴霧，直至原料含水量達到4%，然后再混合30分鐘。而生產(chǎn)仿制藥卻要求想出另外一套配方，速度最好更快，但要產(chǎn)生同樣的結(jié)果。這種逆向工程是由有機合成研究員完成的。

其中拉吉夫·馬立克就是一位佼佼者。他早年在印度旁遮普邦的幾家實驗室學習，擁有60多項逆向工程的專利。在印度最大制藥公司蘭伯西實驗室工作的17年間，他一路升到了配方開發(fā)和法規(guī)事務主任的職位。

新配方產(chǎn)生的結(jié)果必須能經(jīng)受監(jiān)管者的檢驗和專利律師的非難。馬立克的工作是解決令其他人無計可施的難題。他語速很快，神采飛揚，笑容溫暖，有一頭灰白的頭發(fā)，常常“出口成臟”。

2003年馬立克離開蘭伯西時，正逢美國政府依靠印度公司為非洲生產(chǎn)低價藥物。這帶來了一個顯著的變化：印度公司開始進入美國市場，美國公司也開始將業(yè)務擴展到印度，在這個充滿活力的全球市場，馬立克的特殊技能得到了重用。

離開蘭伯西兩年半之后，馬立克成為矩陣實驗室的首席運營官，這是一家位于海得拉巴的藥企，由一位印度實業(yè)家創(chuàng)立。幾個蘭伯西的同事跟他一起去了。他們一起將矩陣實驗室建設成了世界第二大藥物有效成分生產(chǎn)商，公司特別專注于生產(chǎn)美國總統(tǒng)防艾計劃支持購買的抗艾滋病藥物。在矩陣實驗室，馬立克在一套新的生態(tài)系統(tǒng)中登上了頂端，而創(chuàng)造這套系統(tǒng)的，正是印度第二大藥廠西普拉的優(yōu)素福·哈米耶德博士，他對世界許下的承諾：印度公司能以低廉的價格大量生產(chǎn)有效藥物，同時又遵循西方監(jiān)管機構要求的所有良好生產(chǎn)規(guī)范。

至于印度公司如何才能實現(xiàn)這樣的壯舉，印度科學界的著名推廣者拉古納特·阿南特·馬舍爾卡博士提出一個理論：因為高超的工程技藝和貧困的生活經(jīng)驗，印度的科學家們很擅長反思老舊的程序，并將之改造得更為高效。馬舍爾卡博士說，這樣的結(jié)果就是“甘地式的革新”：圣雄甘地的一條重要教誨就是，科學創(chuàng)造必須為公共利益服務。由于印度人資源極少，馬舍爾卡認為，他們學會了“用聰明的方法做事”，以更低的成本為更多人創(chuàng)造更大的利益。

一些人仍把印度制藥公司看作底棲動物，靠別人辛勤研究和創(chuàng)造中剩下的東西生存。但是馬舍爾卡表示，“廉價”未必代表“低劣”，它往往意味著“更好”。

在矩陣實驗室里，馬立克的優(yōu)異成果脫穎而出。沒過多久，就有西方人來拜訪了。

美國東部阿巴拉契亞山下的仿制藥公司邁蘭實驗室是家徹頭徹尾的美國企業(yè)。1961年，兩個陸軍老兵在西弗吉尼亞州白磺黃泉鎮(zhèn)的一座廢棄溜冰場里建立了它。它的公司以其獨特氣質(zhì)聞名，它的創(chuàng)立者之一邁克·普斯卡爾說得很明白：“要么別做，要做就做對?！惫镜目倧S位于西弗吉尼亞州的摩根敦，占地22英畝，是世界上最大的藥廠之一。由于其規(guī)模和重要性，美國藥監(jiān)局幾乎隨時有人到訪。

工廠對技術員的要求是密切關注細節(jié)。員工在入職前要觀看一段15分鐘的錄像（內(nèi)容與制藥無關），然后回答他們看見了什么：最先出現(xiàn)了什么？接著又出現(xiàn)了什么？在邁蘭負責生產(chǎn)技術支持的前副總裁凱文·科拉爾表示：“在一個奉行良好生產(chǎn)規(guī)范的環(huán)境里，員工都必須按指示做事。只要有人犯錯，就必須開展調(diào)查?！?/p>

任何一個負責任的制藥商都要盡量降低風險。但是在2005年年底，邁蘭的CEO羅伯特·考里卻面臨著一個超乎常規(guī)的局面：邁蘭的市場份額正在被印度制藥公司奪走，那些公司自己能生產(chǎn)有效成分，運營成本也極低。與他們相比，邁蘭還要從中國和印度的供應商那里進口成分。邁蘭在價格上不是他們的對手——除非和他們聯(lián)手走向全球。

考里去找了邁蘭的一家成分供應商——矩陣實驗室。2007年1月，邁蘭成為第一家收購印度上市公司的美國企業(yè)，邁蘭擁有了全球平臺。不過邁蘭在這次收購中的最大收獲也許還是拉吉夫·馬立克本人，他開始出任邁蘭的執(zhí)行副總裁，負責全球技術運營。

在邁蘭，馬立克成為美國高管團隊中的一員。在團隊中，和考里平起平坐的是首席運營官希瑟·布雷施，她是西弗吉尼亞州民主黨籍的州長喬·曼欽（現(xiàn)為資深美國參議員）的女兒。

公司里的印度人和美國人都喜歡說，矩陣和邁蘭融合得天衣無縫。然而，兩支團隊畢竟還是有差別的，就像孕育他們的兩個世界一樣。在印度，仿制藥公司是明星企業(yè)，股價每有波動，商業(yè)報刊就會連篇累牘地報道。而在美國，仿制藥公司就少有人知了。當馬立克終于在匹茲堡的一個醫(yī)生社區(qū)里住下時，他驚訝地發(fā)現(xiàn)：“誰也沒聽說過邁蘭?！?/p>

不過，馬立克的舊雇主和新東家之間還有一個重要差異，那就是對于品質(zhì)的態(tài)度。從理論上說，所有為監(jiān)管嚴格的市場生產(chǎn)藥物的公司都要在一個成本、速度和品質(zhì)構成的三角框架內(nèi)運作。在這三者中，品質(zhì)應該是一個固定點，對它的要求由法規(guī)設定。生產(chǎn)過程必須透明、可以重復、可以追查，不能有例外或者偏差。而仿制藥的生產(chǎn)商承擔著巨大壓力，他們要降低成本、加快開發(fā)過程，以便第一個申請到許可證，因而面臨著幾個核心問題：生產(chǎn)成本可以砍到多低？在品質(zhì)不受影響的前提下，生產(chǎn)過程又可以提高到多快？

一些業(yè)內(nèi)人士說，要在美國這樣監(jiān)管嚴格的市場上遵循良好生產(chǎn)規(guī)范，成本會增加25%左右。這就會使公司面臨艱難的抉擇。如果你的客戶想買4美分一支的疫苗，但你生產(chǎn)一支疫苗就要40美分呢？最核心的問題還是仿制藥的商業(yè)模式本身。如果今天還是14美元一片的品牌藥到明天就變成了4美分，你還怎么保持品質(zhì)？馬立克自己也承認，這種格局“不會鼓勵你在保持生產(chǎn)品質(zhì)上投資”。

在這樣的沖突面前，公司文化就變得很重要了。馬立克和他的團隊是在蘭伯西接受訓練的。在那里，辦公室墻上的海報鼓勵員工在2015年實現(xiàn)在美國的銷量達到10億美元的目標。而現(xiàn)在他來到一個不同的文化面前。邁蘭會議室里的海報強調(diào)的是：“你會發(fā)現(xiàn)品質(zhì)在邁蘭不僅是一句口號，更是人人關心的事業(yè)?！边~蘭花了很大的力氣維護其重品質(zhì)、重透明的形象，以至于后來它在賓州的卡農(nóng)斯堡建造了一座裝著玻璃外墻的總部大樓，公司高管的名片也做成了半透明的。

在邁蘭，馬立克的工作一如既往：繞過實驗室的重重障礙;迅速提交申請，保持申請不斷;確保獲得全世界最嚴格的監(jiān)管機構的認可。只不過這些工作全是在一家美國公司裝著玻璃外墻的總部中進行的，這家公司對于持續(xù)的監(jiān)管早有準備，也早已習慣了。

患者往往認為，他們服用的仿制藥和品牌藥完全相同，部分原因是他們想象的是一個簡單而友善的過程：在一種藥物專利過期之后，品牌藥公司就會交出配方，接著仿制藥公司就會生產(chǎn)出同樣的藥物，但成本只有一個零頭，因為它不必再在研究或營銷上花錢了。但實際上，從著手開發(fā)仿制藥的那一刻起，仿制藥公司就開始了一場事關法律、科學和監(jiān)管的戰(zhàn)役，而且他們往往要在黑暗中作戰(zhàn)。大多數(shù)時候，他們的產(chǎn)品進入市場時，得到的不是品牌藥公司的幫助，而是阻撓。

美國藥監(jiān)局局長司各特·戈特利布曾惱怒地指出，品牌藥公司常常訴諸“鬼把戲”和“欺騙策略”來拖住仿制藥的競爭。他們會為自家的藥物豎起一圈專利堡壘，有時還會為每一個生產(chǎn)步驟申請專利——就連緩釋技術也不放過，如果有的話。他們可能對藥物稍做修改，然后宣稱那是一種新藥，并在專利上增加幾年，這種做法被稱為“常青策略”。仿制藥生產(chǎn)商需要品牌藥的樣品才能對它們做研究和分解，但是品牌藥公司經(jīng)?？圩悠凡毁u。2018年，美國藥監(jiān)局開始對被指控有過此類行為的公司下手，把它們的名字掛在網(wǎng)站上示眾。

要想成功推出產(chǎn)品，仿制藥公司就必須沿著這條障礙賽道反向行進。仿制藥公司一旦鎖定一種分子，公司的科學家也弄清了它在人體內(nèi)發(fā)揮功效的原理，公司的律師便會開始調(diào)查它在法律上受到多大程度的保護。接下來的事就在實驗室中進行：合成、開發(fā)藥物的有效成分。單是這個過程就可能要經(jīng)過幾年的反復嘗試。如果成功，成品仿制藥還要采用和品牌藥相同的劑型，如藥丸、膠囊、藥片或注射劑。制作劑型需要被稱為“輔料”的額外原料，輔料可以和品牌藥不同，但這同樣可能惹上官司。

接著就是檢測了。在實驗室中，研究者通過體外檢測復制體內(nèi)的環(huán)境。比如在溶解檢測中，藥物被放進燒杯——杯中的東西模擬的就是胃部的環(huán)境，以觀察藥物如何在胃中分解。但最重要的檢測都是在體內(nèi)進行的，也就是在人身上檢測藥物。品牌藥公司必須在數(shù)以千計的患者身上檢測新藥，才能證明它們的安全性和功效。而仿制藥公司只要證明他們的藥物能在人體內(nèi)起到和品牌藥類似的效果就行。

每個批次的藥物都有差異。即使是在同一間實驗室的相同條件下生產(chǎn)的品牌藥，不同的批次生產(chǎn)出來的也有所不同。因此在1992年，美國藥監(jiān)局提出了一個復雜的統(tǒng)計學公式，將“生物等效性”定義為一個范圍：仿制藥在血液中的濃度不能低于品牌藥濃度的80%，也不能高于它的125%。但這個公式還要求各公司對自家的檢測設置90%置信區(qū)間，確保落在指定范圍之外的樣本不到20%，同時絕大多數(shù)樣本都落在離創(chuàng)新產(chǎn)品更近的范圍之內(nèi)。

在做出有效成分、選定額外成分并開展主要的實驗室以及臨床試驗之后，還要將配方轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)車間，看它能否以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。

隨著生產(chǎn)規(guī)模的擴大，生產(chǎn)過程也變得更難控制。只要有什么步驟可能出錯，它就一定會出錯。就算你在制藥過程周圍用現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范筑起一座堡壘，仍會出現(xiàn)馬立克喜歡說的“破爛事”。盡責的生產(chǎn)商會盡量杜絕舊的災難，預防新的。但因為生產(chǎn)車間是由人操作的，系統(tǒng)總會發(fā)生故障，無論它們設計得多么完善。比如美國強生的一種抗癲癇藥物，原本好好的，被公司放到木頭托盤上后就出了問題，可能是托盤中的溶液滲進了藥里。在邁蘭位于摩根敦的工廠，一個實驗室技術員給另一名技術員留了張便條，說他得去“搞一搞”設備上的軟管，讓它正常工作。如果當時有美國藥監(jiān)局的調(diào)查員看到這張便條，他會懷疑“搞一搞”指的不是一種原始的解決問題的方法，而是作假的手段，很可能就此讓工廠關閉。

要消除這樣的變數(shù)，唯一的辦法就是讓工廠嚴格遵守良好生產(chǎn)規(guī)范，并對每一個制藥步驟進行實時記錄。由此生成的數(shù)據(jù)可以作為藍圖，用來發(fā)現(xiàn)并修正不可避免的錯誤，這也是美國藥監(jiān)局的調(diào)查員會仔細檢查的過程。公司在自我檢查的時候有多徹底，多仔細？正如馬立克所說，公司的目標是在解決問題的同時“杜絕它再次發(fā)生”。

面對這些難題時，馬立克證明了自己不僅是一位配方奇才，還很擅長重塑自身。在邁蘭，他很快升到了首席運營官的位子。布雷施則順勢成為CEO，考里也升上了執(zhí)行董事長的位子。馬立克負責的印度業(yè)務不斷擴張，印度很快會擁有公司40家全球工廠中的25家以及3萬名員工中超過半數(shù)的人。

從許多方面看，馬立克都在邁蘭掀起了一陣旋風。他將公司的發(fā)展方向轉(zhuǎn)向印度，并在摩根敦與海得拉巴的研發(fā)團隊之間創(chuàng)造了競爭關系。在不到3年的時間里，邁蘭向美國藥監(jiān)局提交的新藥申請就增長了兩倍，獲批的申請也翻了一番。但馬立克也特意強調(diào)了品質(zhì)的重要性，并以典型的方式為員工作了總結(jié)：“如果你們在品質(zhì)上開了小差，我們是不會容忍這種破事發(fā)生的。”

他的快速升遷似乎證明，他已經(jīng)用聰明才智熟練地平衡了成本、品質(zhì)和速度之間的張力，就像創(chuàng)新專家馬舍爾卡所說的那樣。不過馬舍爾卡也點出了一個重要的區(qū)別：在印度，不能把“聰明”的做事方法和印度人所謂的“隨機應變”相混淆，后者指的是通過倫理上可疑的捷徑，以最快的速度達成向往的目標。這個詞的言下之意是犧牲品質(zhì)，這是應該完全“摒棄”的做法。

但是在邁蘭，馬立克及其團隊每一次提交配方都能趕上最后期限，有些員工就開始懷疑甘地式的創(chuàng)新是不是公司成功的唯一原因了。

（摘自民主與建設出版社《仿制藥的真相》）