冰島在全世界理解新冠大流行中做出了至關(guān)重要的科學(xué)貢獻(xiàn)

2020年3月的一個(gè)寒冷清晨，雷克雅未克的公路上疾風(fēng)勁勁。在沿公路行駛途中，凱里·斯特芬松（Kári Stefánsson）打開了收音機(jī)。世界衛(wèi)生組織剛剛宣布，在感染了新冠病毒后，預(yù)計(jì)有3.4%的人可能會(huì)死亡——這一致死率高得令人發(fā)指，幾乎是季節(jié)性流感的30倍。

但是這一估計(jì)存在一個(gè)問題，即這是基于已被報(bào)道的新冠病例而非全部病例，且后者包括了輕癥和無癥狀感染者?！拔蚁氩煌ㄋ麄兪窃趺丛趯Σ《緜鞑ヒ粺o所知的情況下計(jì)算出這一比例的。”坐落于雷克雅未克的人類基因組學(xué)公司deCODE基因的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官斯特芬松回憶道。他堅(jiān)信要了解新冠大流行病并保護(hù)冰島人民免受其苦，需要全方位的科學(xué)應(yīng)對。

斯特芬松到公司后致電deCODE隸屬的美國生物制藥巨頭安進(jìn)公司的相關(guān)負(fù)責(zé)人，詢問是否能在冰島為追蹤新冠病毒傳播提供相關(guān)資源?！八麄兊幕貜?fù)是，看在上帝的份上快這樣做吧！”斯特芬松回憶道。

接下來的9個(gè)月，deCODE與冰島衛(wèi)生局（負(fù)責(zé)監(jiān)督保健服務(wù)的政府機(jī)構(gòu)）攜手合作，共享工作思路、數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室空間和人力資源。這種強(qiáng)大的合作關(guān)系配上冰島的迷你體量，使他們對病毒的一舉一動(dòng)了如指掌，也使冰島成了眾人艷羨的對象。研究團(tuán)隊(duì)對每一個(gè)檢測呈陽性的個(gè)體進(jìn)行健康追蹤，對每一份病毒分離物的遺傳物質(zhì)進(jìn)行測序，并對島上36.8萬人口中超過一半以上的居民感染情況進(jìn)行篩查。

基于對上述海量數(shù)據(jù)結(jié)果的分析，換來了針對“新冠病毒如何在人群中傳播”先人一步的洞察，比如，數(shù)據(jù)顯示接近一半的感染者是無癥狀感染，兒童與成年人相比更不易生病，而輕度新冠感染的最常見癥狀并不是發(fā)燒，而是肌肉疼痛、頭疼和咳嗽?！翱蒲泄ぷ髡颊w工作很大一部分，”冰島國立大學(xué)醫(yī)院蘭茲皮塔利內(nèi)科主任潤諾富爾·帕爾松（Runolfur Palsson）表示，“deCODE和醫(yī)院研究人員都是通過夜以繼日地工作來對數(shù)據(jù)進(jìn)行收集和分析?！?/p>

合作取得的成績不僅僅體現(xiàn)在學(xué)術(shù)領(lǐng)域。據(jù)冰島媒體報(bào)道，平均每10萬人只有不到7人死亡，與美國和英國的每10萬人約80人死亡的數(shù)據(jù)比較相差甚遠(yuǎn)。從2020年6月至今，冰島還設(shè)法在保持國境開放、接待來自45個(gè)國家游客的同時(shí)阻止了疫情大暴發(fā)。9月，當(dāng)全球第二波大規(guī)模感染威脅襲來，這種合作伙伴關(guān)系取得的成績再一次發(fā)揮了巨大作用。

步步為營

新冠病毒疫情并不是第一個(gè)登陸冰島的全球大流行?。?918年10月，兩艘載有西班牙大流感的船只停靠在雷克雅未克市中心港口。在不到6周時(shí)間里，有三分之二的居民被感染了。

一個(gè)世紀(jì)以后，冰島政府面對全球大流行病準(zhǔn)備得更加充分：2020年1月初，冰島政府就頒布了國家大流行病防備計(jì)劃?！拔覀儚囊婚_始就決定采用隔離、檢疫和接觸追蹤等措施?！靶l(wèi)生局首席流行病學(xué)家索爾歐爾弗爾·古納森（Tórólfur Guenason）說。作為該計(jì)劃的一部分，冰島國立大學(xué)醫(yī)院微生物實(shí)驗(yàn)室于2020年2月初開始對公民進(jìn)行檢測。

冰島首批接受deCODE新冠檢測的家庭之一

2020年2月28日，一名從意大利東北部度完滑雪假回來的男子在新冠病毒核酸檢測中呈陽性。短短一周，冰島確診病例從1例攀升至47例，這奏響了接下來疫情浪潮的序曲。每天醫(yī)務(wù)工作者要完成上千次核酸檢測，醫(yī)院里提取純化RNA的儀器因過度使用甚至還報(bào)廢了一臺(tái)?！懊鎸@樣源源不斷送來的樣本，我們不具備相應(yīng)的處理能力?！北鶏u國立大學(xué)醫(yī)院微生物學(xué)主任卡爾·克里斯廷松（Karl Kristinsson）回憶道。

3月13日，deCODE開始篩查普通民眾的樣本，并能快速承接醫(yī)院大部分檢測工作，同時(shí)把一個(gè)在過去20多年中一直用于研究冰島人類遺傳學(xué)表型的大型研究中心改造成檢測中心。斯特芬松稱：“為了抗擊新冠，我們傾盡全力?！?/p>

斯特芬松說，deCODE公司員工規(guī)模與擁有的設(shè)備足以完成每周測序4 000個(gè)全人類基因組，而這僅僅是常規(guī)研究工作的一部分。2020年整個(gè)春季，deCODE將這部分工作暫時(shí)擱置，并將其用以分析和測序的人力、物力投入到應(yīng)對新冠疫情的工作中去。

deCODE的主要工作是進(jìn)行新冠篩查，包括向普通民眾開放檢測申請。如今，任何一個(gè)冰島居民，哪怕僅僅有最輕微的癥狀，都可以申請檢測。冰島居民使用deCODE程序員構(gòu)建的專用新冠軟件進(jìn)行線上注冊，然后在檢測中心憑手機(jī)上的條形碼去自助打印拭子樣本標(biāo)簽。樣本被采集后會(huì)被送到deCODE總部的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，該實(shí)驗(yàn)室目前由冰島國立大學(xué)醫(yī)院和deCODE共同運(yùn)行，工作時(shí)間為早晨6點(diǎn)到晚上10點(diǎn)。檢測結(jié)果一般24小時(shí)內(nèi)就能獲取到，通常在4至6小時(shí)后就能供人查詢?！叭缃?，我們擁有每天檢測約5 000份樣本的能力。”克里斯廷松介紹道。截至當(dāng)下，合作研究者已經(jīng)篩查了全冰島人口的55%。

如果檢測結(jié)果為陰性，受試者會(huì)收到“警報(bào)解除”信息，如果檢測結(jié)果為陽性，就會(huì)觸發(fā)兩條行動(dòng)鏈：醫(yī)院行動(dòng)鏈與實(shí)驗(yàn)室行動(dòng)鏈。

在醫(yī)院行動(dòng)鏈中，中央數(shù)據(jù)庫會(huì)登記該個(gè)體的信息，并在為期14天的隔離期向個(gè)體提供新冠門診部遠(yuǎn)程健康檢測服務(wù)。這些感染者會(huì)頻繁地接到來自護(hù)士或醫(yī)生的電話，護(hù)士和醫(yī)生會(huì)記錄感染者的用藥史和社交軌跡，并依循新冠19項(xiàng)癥狀的標(biāo)準(zhǔn)檢查表進(jìn)行癥狀確認(rèn)，所有數(shù)據(jù)將在冰島全國電子化醫(yī)藥記錄系統(tǒng)中進(jìn)行登記。這一信息收集系統(tǒng)是帶著科學(xué)研究目的于3月中旬創(chuàng)建的，其創(chuàng)建者是冰島國立大學(xué)醫(yī)院一支由臨床醫(yī)師和科學(xué)家聯(lián)合組成的團(tuán)隊(duì)?！拔覀儧Q定按照一種結(jié)構(gòu)化的方式來對臨床發(fā)現(xiàn)進(jìn)行記錄歸檔，以便未來研究所用?！迸翣査山忉尩?。

而實(shí)驗(yàn)室行動(dòng)鏈則會(huì)對每一樣本所含有的病毒數(shù)量進(jìn)行檢測，這一數(shù)據(jù)會(huì)作為傳染性和病情輕重的指標(biāo)，并對病毒全RNA基因組則進(jìn)行測序，從而判斷病毒株系以追溯其源頭。

同樣的方法也能在像美國等擁有相應(yīng)資源的國家運(yùn)用。目前deCODE采用的技術(shù)手段在美國早就被研發(fā)出來了。其實(shí)，在新冠大流行初期，美國許多實(shí)驗(yàn)室都轉(zhuǎn)向提供新冠病毒檢測，但卻受到行政及監(jiān)管的阻礙，這一點(diǎn)被批評人士歸咎于聯(lián)邦政府缺乏領(lǐng)導(dǎo)?！斑@是一個(gè)美國學(xué)術(shù)界展示其價(jià)值的絕佳機(jī)會(huì)，可美國并沒能把握好，“斯特芬松說，“我很驚訝。”

病毒指紋

deCODE、冰島國立大學(xué)醫(yī)院以及衛(wèi)生局研究人員開始分析2020年3月初積累下來的大量數(shù)據(jù)，并很快發(fā)表了許多早期成果。帕爾松表示：“一旦我們開始得到分析數(shù)據(jù)，我們就情不自禁地想要試圖從其中提煉一些什么出來。”

帕爾松指出，冰島新冠病毒疫情研究成果有限，因?yàn)榕c其他國家相比，病例發(fā)生在體量小、基因同質(zhì)的群體之中。但在有的病例中，小樣本量也是一種優(yōu)勢，因?yàn)檫@樣得到的數(shù)據(jù)更詳細(xì)、更能覆蓋到整個(gè)群體。

2020年早春，全世界絕大多數(shù)相關(guān)研究都集中在中度或重癥患者。通過對冰島普通民眾進(jìn)行檢測，deCODE能夠追蹤輕癥以及無癥狀感染者的病毒攜帶情況。3月13日到4月4日間招募來進(jìn)行篩查的9 199位測試者中，有13.3%的檢測結(jié)果呈陽性。在該感染群體內(nèi)的43%報(bào)告稱在接受檢測時(shí)無任何癥狀?！斑@項(xiàng)研究首次提供了高質(zhì)量的證據(jù)，證明新冠病毒感染經(jīng)常是無癥狀的，”加州大學(xué)伯克利分校的流行病學(xué)家杰德·本杰明-鐘（Jade Benjamin-Chung）評價(jià)道，“這也是當(dāng)時(shí)據(jù)我們所知的唯一一項(xiàng)在大型樣本中開展的基于群體水平的檢測?！?/p>

幾個(gè)月后，一個(gè)在意大利北部名為Vo的小鎮(zhèn)上進(jìn)行的樣本量更小的群體研究，在無癥狀感染方面，得到了類似結(jié)果。當(dāng)意大利首例新冠病例死亡（該鎮(zhèn)一名78歲的男子），該地區(qū)州長封鎖了小鎮(zhèn)，并下令該鎮(zhèn)的3 300名居民進(jìn)行全員檢測。在政府首輪檢測結(jié)束后，意大利帕多瓦大學(xué)微生物學(xué)學(xué)科帶頭人安德里亞·克里桑蒂（Andrea Crisanti）向當(dāng)?shù)卣岢鲇伤难芯繄F(tuán)隊(duì)進(jìn)行第二輪檢測的申請。“這樣接下來我們就能評估封鎮(zhèn)的影響和接觸者追蹤的效率?！叭温氂谟蹏砉W(xué)院、目前正在休假的克里桑蒂解釋道。當(dāng)?shù)卣饬诉@一請求。在這兩輪測試結(jié)果的基礎(chǔ)之上，研究人員發(fā)現(xiàn)封鎮(zhèn)和隔離讓病毒傳播減少了98%，并且與冰島研究結(jié)果一致的是，兩輪測試中43%的感染者是無癥狀的。

除了追蹤到無癥狀感染者，冰島研究人員還得出結(jié)論，即10歲以下的兒童檢測出陽性結(jié)果的可能性是10歲及以上被測試者的一半——這一發(fā)現(xiàn)在克里桑蒂基于Vo鎮(zhèn)的研究以及英美國家的研究中得到了證實(shí)。此外，deCODE的研究團(tuán)隊(duì)分析了每個(gè)陽性病例攜帶的病毒遺傳物質(zhì)，并利用病毒指紋來對不同毒株進(jìn)行溯源以及追蹤其如何傳播。研究人員發(fā)現(xiàn)，首批病例的病毒絕大多數(shù)都是從熱門滑雪勝地帶回來的，然后接下來的傳播主要發(fā)生在冰島本地與家族內(nèi)部之中。

新西蘭根據(jù)上述這種被稱為“分子流行病學(xué)”的遺傳追蹤法如法炮制后同樣取得了良好效果。2020年3月，新西蘭政府在全國范圍內(nèi)采取嚴(yán)格的封鎖措施?！盎旧希挛魈m居民或多或少都在家里隔離了7周。之后，我們漸漸擺脫了新冠病毒的困擾。”位于新西蘭奧塔哥大學(xué)的公共衛(wèi)生研究員邁克爾·貝克（Michael Baker）回憶道。對于一個(gè)面積超過冰島面積13倍以上、擁有500萬人口的國家而言，這無疑是一個(gè)壯舉。

對新西蘭第一波疫情（2020年3月至5月）進(jìn)行的遺傳學(xué)分析顯示，嚴(yán)格的封鎖行動(dòng)立竿見影。在封鎖第一周內(nèi)，最大集群中的傳播率（即每名病毒攜帶者所傳染的人數(shù)）從7驟降到了0.2。測序數(shù)據(jù)也顯示，奧克蘭8月暴發(fā)的一波疫情（源頭至今未知）與第一波疫情的病毒同屬一株，這讓公共衛(wèi)生當(dāng)局確定過去只有一條漏網(wǎng)之魚?！盎蚪M學(xué)在新西蘭追蹤新冠疫情再現(xiàn)中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用?！安ɡ雉斖攮h(huán)境科學(xué)與研究所的喬珀·德里赫特（Joep de Ligt）與共同主持該課題的奧塔戈微生物學(xué)家杰瑪·吉根（Jemma Geoghegan）如是評價(jià)。

全貌浮現(xiàn)

2020年夏天，帕爾松的研究團(tuán)隊(duì)在冰島國立大學(xué)醫(yī)院利用臨床數(shù)據(jù)對由新冠病毒引起的全譜系疾病進(jìn)行了調(diào)查。在1月31日至4月30日檢測呈陽性的1 797人中，最常見的癥狀是肌肉疼痛、頭痛和干咳，而不是發(fā)燒。后者是美國疾病控制中心和世界衛(wèi)生組織雙方對新冠病毒疫情病例定義中被列出的癥狀。帕爾松說，當(dāng)這些官方定義被用于指導(dǎo)核酸檢測時(shí)，就可能會(huì)漏掉一些出現(xiàn)其他癥狀的人。他表示：“希望其他研究團(tuán)隊(duì)能得出類似的結(jié)論，并推動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂?！?/p>

帕爾松團(tuán)隊(duì)的研究成果在冰島直接對醫(yī)療工作產(chǎn)生了干預(yù)效果：現(xiàn)在冰島鼓勵(lì)出現(xiàn)任任何常見感冒或疼痛跡象的個(gè)人都接受檢測，而醫(yī)院根據(jù)新患者的癥狀將其劃定為三個(gè)階段的其中之一，這將決定他們接受的護(hù)理水平。

“長期以來，我們致力于將所學(xué)到的、所掌握的有關(guān)人類疾病的所有信息都公之于眾?！彼固胤宜烧f，“我們沒有理由不將這次機(jī)會(huì)利用起來?！?/p>

冰島最近的研究聚焦于新冠病毒疫情另一主要問題：機(jī)體對SARS-CoV-2產(chǎn)生的免疫能持續(xù)多長時(shí)間。deCODE研究小組發(fā)現(xiàn)，在確診后4個(gè)月內(nèi)，91%感染者血液中的抗SARS-CoV-2抗體仍然很高，這與先前的結(jié)果，即“人在感染后體內(nèi)抗體迅速下降”這一結(jié)論背道而馳。這兩種沖突的結(jié)果可能代表的是人體產(chǎn)生的兩種抗體。在與該研究論文同期發(fā)表的一篇社論中，馬薩諸塞州波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院的加利特·奧爾特（Galit Alter）和美國國立衛(wèi)生研究院疫苗研究中心的羅伯特·塞德（Robert Seder）指出，第一批抗體是由生命周期較短的漿細(xì)胞在對急性感染反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的，然后生命周期更長的免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生第二批抗體，讓機(jī)體獲得持久的免疫力。

最后，斯特芬松終于能確定那個(gè)在最開始引起他注意的、難以解釋的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)——感染死亡比，或者叫作感染者死于該疾病的比例。自新冠大流行開始以來，因研究群體的年齡和樣本量的不同，感染死亡比的估計(jì)范圍從不到0.1%到25%不等。現(xiàn)在，越來越多的研究得出的感染死亡比集中在0.5%到1%之間。而在冰島——人口年齡平均為37歲（與其他發(fā)達(dá)國家相比之下更為年輕）且患者能夠獲得良好的醫(yī)療資源——的群體研究中，斯特芬松研究組得到的感染死亡比為0.3%。

一波又起

2020年6月15日，冰島向來自31個(gè)歐洲國家的非必要游客開放了國境。一個(gè)月后，冰島還取消了來自加拿大、新西蘭和韓國等12個(gè)國家的游客限制。冰島旅游局表示，盡管游客人數(shù)仍然很少（2020年夏季游客人數(shù)比2019年減少了約75%～80%），但這一開放舉措仍為疫情期間苦苦掙扎的旅游業(yè)助力不少。

8月10日，雷克雅未克機(jī)場一對游客被檢測出SARS-CoV-2陽性，但他們?nèi)耘f無視規(guī)定進(jìn)入城市。這一流入造成了8月集中在兩家夜店和一個(gè)健身房確診病例的小增長。9月中旬，感染病例激增，一周之內(nèi)由1例增加到了55例。古納森評論道：“一份病毒的拷貝就能夠八方傳播，特別是在雷克雅未克的潛伏性感染。突然之間這樣的激增就顯露出來了。”

截至10月，新冠病毒在社區(qū)中的普遍程度比第一波更為廣泛，在2周內(nèi)感染率就達(dá)到了每10萬人有291例的峰值。10月17日，活動(dòng)性感染人數(shù)終于開始下降，一方面歸功于廣泛的檢測、追蹤和檢疫程序，另一方面也歸功于政府新頒布的限制令以及對佩戴口罩的重視?！暗肝覀兡軌蚝芸扉_始放寬限制?！?古納森說。

盡管疫情暴發(fā)，冰島仍繼續(xù)對一些國家的游客開放國境，不過入境要求現(xiàn)在變得更加嚴(yán)格。旅行者必須在抵達(dá)后14天內(nèi)自行隔離，或參加兩次篩查檢測：一次是在抵達(dá)時(shí)，另一次是在隔離5天后。古納森指出，通過兩次篩查的方法發(fā)現(xiàn)，20%第二次檢測呈陽性的人在第一輪測試中結(jié)果是呈陰性的。這一比例很高，但似乎與其他分析結(jié)果是一致的。新規(guī)定也許能檢測出許多可能會(huì)進(jìn)入冰島的其他新冠病毒株。

與關(guān)閉國境的新西蘭不同，出于對失去旅游業(yè)可能會(huì)造成國家破產(chǎn)的憂慮，冰島從不支持關(guān)閉國境，所以極有可能還會(huì)有新的病例持續(xù)出現(xiàn)，古納森提到。此外，當(dāng)前疫情暴發(fā)也許很大程度要?dú)w咎于大流行病倦怠期，也就是人們在經(jīng)歷了幾個(gè)月的小心謹(jǐn)慎后對健康防護(hù)措施的松懈。“我想，直到疫苗被研制出來前，我們都將持續(xù)應(yīng)對新冠病毒，竭盡一切可能地抑制其傳播。”古納森估計(jì)說。

研究從未間斷過。帕爾松研究組正計(jì)劃分析病毒載量對病毒傳播的影響，并利用追蹤接觸數(shù)據(jù)來巧妙地獲取到超級傳播事件的風(fēng)險(xiǎn)因素?！拔覀冋莆樟巳?guī)缀跛腥硕急粋魅镜牟±灿性诨颊吖ぷ鬟^的地方無人被感染的病例，”帕爾松介紹道，“這讓人非常難以理解。”

在deCODE，斯特芬松和同事正在研究細(xì)胞免疫反應(yīng)以及新冠患者是否產(chǎn)生自身組織的抗體。deCODE和冰島國立大學(xué)醫(yī)院團(tuán)隊(duì)正在合作研究新冠的長期影響，以及遺傳學(xué)如何影響機(jī)體對新冠的易感性和反應(yīng)。

“長期以來，我們一直致力于將所學(xué)到的、所掌握的有關(guān)人類疾病的所有信息都公之于眾?！彼固胤宜烧f，“我們沒有理由不將這次機(jī)會(huì)利用起來?！?/p>

資料來源 Nature