張森　劉華

【摘要】 ?慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺，該病的特點(diǎn)是持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限不完全可逆、進(jìn)行性發(fā)展。慢阻肺作為一種能夠預(yù)防和治療的常見慢性病，在我國發(fā)病率與病死率很高且進(jìn)展迅速。其病因可能是多種環(huán)境及個人因素互相作用的結(jié)果。本文回顧了其多元化的發(fā)病危險因素，旨在提高社會人群對慢阻肺相關(guān)知識尤其是對其危險因素的認(rèn)識，以及針對不同的發(fā)病危險因素做出不同的個體化干預(yù)措施與相應(yīng)的治療，為早期預(yù)防、早期診治提供重要線索。

【關(guān)鍵詞】 ?慢性阻塞性肺疾病 ;危險因素;預(yù)防;診治

慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺，該病的特點(diǎn)是持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限不完全可逆、進(jìn)行性發(fā)展。慢阻肺作為一種能夠預(yù)防和治療的常見慢性病，其病因可能是多種環(huán)境及個人因素互相作用的結(jié)果。作為一種發(fā)病率及病死率很高的慢性病，通過探索其多元化的發(fā)病危險因素，可為早期預(yù)防、早期診治提供重要線索。所以慢阻肺危險因素的研究也是臨床研究的重點(diǎn)。

研究顯示，在已明確診斷為慢阻肺的患者中現(xiàn)在或曾經(jīng)吸煙的占90%左右。煙草中含有多種有害化學(xué)物質(zhì)，這些化學(xué)物質(zhì)有焦油、尼古丁等。該類物質(zhì)可損傷氣道上皮細(xì)胞和纖毛運(yùn)動。氣道上皮細(xì)胞和纖毛運(yùn)動的損傷促使支氣管黏液腺和杯狀細(xì)胞增生肥大，增生肥大的支氣管黏液腺和杯狀細(xì)胞使粘液分泌增多，增多的粘液使氣道自凈能力下降并刺激副交感神經(jīng)，副交感神經(jīng)興奮使氣道平滑肌收縮，阻力增加，導(dǎo)致進(jìn)行性氣流受限。氣道平滑肌收縮也使氧自由基增多，介導(dǎo)氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放大量彈性蛋白酶，破壞肺彈力纖維，誘發(fā)肺氣腫形成。二手煙暴露也會引起慢阻肺發(fā)病，相關(guān)研究顯示被動吸煙者吸入煙草燃燒后的某些化學(xué)毒性物質(zhì)濃度更高，對肺組織的損傷更大。所以醫(yī)療工作者應(yīng)該積極宣教主動吸煙者戒煙，被動吸煙者遠(yuǎn)離二手煙。

研究發(fā)現(xiàn)，生物燃料燃燒也會增加慢阻肺的發(fā)病率與病死率。由于生物燃料燃燒時釋放甲醛、SO2、CO等大量空氣污染物，特別是含硫化合物，吸入體內(nèi)后導(dǎo)致氣道炎癥、氣道損傷和持續(xù)非特異性的氣道高反應(yīng)性形成。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全世界仍有大約50%的人群使用生物燃料作為主要的能量來源，暴露于生物燃料將使慢阻肺患病風(fēng)險增加2.3倍，與香煙風(fēng)險相當(dāng)。在中國生物燃料與香煙導(dǎo)致的慢阻肺死亡率相近。深入研究生物燃料的潛在病理毒理機(jī)制，采取相應(yīng)的措施改善生物燃料使用現(xiàn)狀，降低個人暴露，對于早期預(yù)防慢阻肺至關(guān)重要。

流行病學(xué)的相關(guān)證據(jù)顯示，室外空氣污染會增加慢阻肺的發(fā)病率。一項(xiàng)中國的橫斷面研究顯示，廣東省4個城市中隨機(jī)抽取的7個區(qū)域，慢阻肺的患病率及大氣PM濃度因采樣地區(qū)的不同，大氣PM濃度不同，慢阻肺的患病率也不同，但從中可以發(fā)現(xiàn)二者之間相互關(guān)聯(lián)。該研究顯示較高大氣PM濃度地區(qū)的慢阻肺患病率高。也有研究顯示穩(wěn)定期慢阻肺的急性加重與大氣PM2.5濃度升高相關(guān)。因此改善室外空氣污染可以有效降低慢阻肺的患病率。

研究顯示，長期吸入工作場所存在的無機(jī)粉塵與有機(jī)粉塵等均可導(dǎo)致包括慢阻肺在內(nèi)的呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)生。中國的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，在我國抽取7個省的40歲以上的城鄉(xiāng)居民，統(tǒng)計(jì)這些城鄉(xiāng)居民的職業(yè)粉塵暴露和慢阻肺的患病情況，發(fā)現(xiàn)職業(yè)粉塵暴露可導(dǎo)致慢阻肺發(fā)病，慢阻肺的患病率與職業(yè)粉塵暴露時間增加呈正相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于職業(yè)暴露與慢性阻塞性肺病關(guān)系的國際數(shù)據(jù)分析表明，職業(yè)暴露減少可使慢阻肺的患病率下降?，F(xiàn)已有很多研究證明慢阻肺的發(fā)病與職業(yè)暴露有關(guān)，但是通過對未吸煙慢阻肺患者職業(yè)患病率進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在某些職業(yè)中慢阻肺患病率升高可能還伴有其他相關(guān)危險因素的參與，即多種因素共同作用導(dǎo)致慢阻肺發(fā)生。故職業(yè)粉塵暴露伴或不伴其他危險因素參與都會增加慢阻肺的患病率，減少職業(yè)粉塵的暴露對可以有效的預(yù)防慢阻肺。

呼吸道感染不僅容易引起慢阻肺，而且慢性感染可使穩(wěn)定期慢阻肺急性加重。病毒感染屬于其中的一種，病毒侵入呼吸道使氣道損傷，有利于細(xì)菌感染，引發(fā)慢性炎癥，破壞肺實(shí)質(zhì)，加重慢阻肺。此外還有細(xì)菌感染，主要于病毒感染之后侵入呼吸道，釋放毒素，引發(fā)慢性炎癥使支氣管管腔狹窄，形成不完全阻塞，發(fā)展為慢阻肺。故健康者與慢阻肺患者都應(yīng)盡量避免病毒與細(xì)菌感染，從而減少慢阻肺及急性加重的發(fā)生。

哮喘受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響，使氣道產(chǎn)生慢性炎癥和高反應(yīng)性，進(jìn)而發(fā)生氣流受限以及更為嚴(yán)重的氣道重塑，逐漸發(fā)展為慢阻肺。對于哮喘患者，其肺功能在成年早期就已下降。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在發(fā)展為慢阻肺之前，兒童期有喘息癥狀和（或）患有重癥哮喘的人后期更易進(jìn)展為慢阻肺。故具有嚴(yán)重哮喘的兒童其罹患慢阻肺的風(fēng)險也在增加。

性別因素在慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展中也起著重要作用。目前女性慢阻肺的發(fā)病率也在升高。吸煙的女性年度肺功能下降速度顯著高于男性，說明香煙對女性肺功能損害更大，故更易罹患慢阻肺。沒有暴露于香煙的女性，較男性更易暴露于生物燃料，所以患病的比例也在升高。

在某種程度上，慢阻肺是一種老年化疾病，伴隨著年齡的增長，機(jī)體衰老，肺功能逐漸下降。年齡的增加與暴露于危險因素的時間亦緊密相關(guān)。年齡越大，暴露累積量越大，越容易患上慢阻肺。相關(guān)研究證明，年齡與慢阻肺發(fā)病率呈正相關(guān)，年齡越大，發(fā)病率越高。

肺的生長發(fā)育與多種因素相關(guān)，如在孕期和童年期肺的生長發(fā)育受到影響，則在成年期更容易患慢阻肺。現(xiàn)已有研究證明懷孕女性妊娠期暴露于香煙煙霧會導(dǎo)致胎兒支氣管、肺發(fā)育不良或呼吸功能受損，成年期后肺功能降低。甚至有研究顯示，雖然任何時候的香煙煙霧暴露均可影響肺功能，但懷孕女性在妊娠期暴露于香煙煙霧對胎兒肺功能的影響比出生后暴露于香煙煙霧的影響更為明顯。近年來也有研究提出低出生體重由于氣道發(fā)育不良可導(dǎo)致氣流受限，肺功能下降，增加慢阻肺的患病率。所以早期因煙霧、肺部感染等相關(guān)因素導(dǎo)致的肺發(fā)育不良在成年后更易發(fā)生肺功能減退及進(jìn)展為慢阻肺。

近幾年，很多研究者提出HIV感染也會增加慢阻肺發(fā)病風(fēng)險。更多隊(duì)列研究、橫斷面研究及病例對照研究均提示 HIV感染與慢阻肺有關(guān)。一項(xiàng)對HIV感染患者的慢阻肺患病率的薈萃分析納入了來自WHO全球區(qū)域的30項(xiàng)研究，結(jié)果顯示：校正相關(guān)混雜因素后，HIV陽性患者慢阻肺患病率仍明顯高于HIV陰性對照者，且患病率與收入水平的增加和可檢測的HIV載量的參與者比例呈正相關(guān)。但是要說明的是，這種關(guān)聯(lián)不能完全用HIV相關(guān)肺部感染解釋。也有研究提示，在排除有結(jié)核病或肺孢子菌感染病史的受試者后，HIV感染仍與FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)。目前二者之間的機(jī)制尚不清楚，HIV醫(yī)療工作者和相關(guān)研究人員也將更多的關(guān)注HIV感染者慢阻肺的診斷和治療，在抗HIV治療的同時預(yù)防慢阻肺，規(guī)范化治療慢阻肺。

全基因組關(guān)聯(lián)研究針對肺氣腫的基因分析表明基因多態(tài)性與慢阻肺的發(fā)病相關(guān)。在蛋白酶-抗蛋白酶體系，包括絲氨酸蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶基因多態(tài)性等;在氧化應(yīng)激體系，包括谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、微粒體環(huán)氧化物酶、血紅素加氧酶-1和超氧化物歧化酶等基因多態(tài)性;以及炎癥相關(guān)基因多態(tài)性，如維生素 D 結(jié)合蛋白、白介素TGF-β1和 腫瘤壞死因子TNF-α等都與慢阻肺易感性明顯相關(guān)?？挂鹊鞍酌窤AT由絲氨酸蛋白酶抑制劑（SerpinA1）基因編碼，能夠保護(hù)肺泡免受中性粒細(xì)胞蛋白酶酶解破壞?？挂鹊鞍酌福ˋAT）缺陷人群多由于蛋白酶-抗蛋白酶失衡，中性粒細(xì)胞蛋白酶釋放引起慢性粘液高分泌狀態(tài)，并破壞肺實(shí)質(zhì)而自發(fā)性進(jìn)展為肺氣腫和慢阻肺[14]。當(dāng)然遺傳基因多態(tài)性須要進(jìn)一步擴(kuò)充人群進(jìn)行研究及驗(yàn)證。

貧窮和較低的社會經(jīng)濟(jì)地位也是慢阻肺發(fā)病的一項(xiàng)獨(dú)立的危險因素。因?yàn)閭€人收入及社會經(jīng)濟(jì)地位的高低和人們的生活質(zhì)量及醫(yī)療保健水平密切相關(guān)。Townend等收集并比較了阻塞性肺病負(fù)擔(dān)研究中12個不同地區(qū)的經(jīng)濟(jì)狀況和氣流阻塞患病率，該研究應(yīng)用基于家庭資產(chǎn)的財富分?jǐn)?shù)評估貧困，結(jié)果顯示即使在對其他相關(guān)混雜因素進(jìn)行調(diào)整之后，財富分?jǐn)?shù)與FEV1/FVC仍呈正相關(guān)，這從個人和社區(qū)層面證實(shí)了貧窮與氣流阻塞的關(guān)系。此外，在中國開展的流行病學(xué)顯示，收入水平的高低與慢阻肺患病的危險性高低呈負(fù)相關(guān)。雖然目前貧窮和較低的社會經(jīng)濟(jì)地位與慢阻肺二者之間的機(jī)制尚不清楚，但是與貧窮和較低的社會經(jīng)濟(jì)地位相關(guān)的因素，如環(huán)境擁擠、空氣污染、免疫功能不全及營養(yǎng)不良等在一定程度上可能和慢阻肺的發(fā)生有關(guān)。

隨著慢阻肺的患病率和病死率的增加，社會人群逐漸重視慢阻肺，但是由于地區(qū)文化水平差異及醫(yī)療條件不足等多種因素的影響，人們對慢阻肺的認(rèn)識還是不足，對于早期如何預(yù)防、診斷以及治療的關(guān)注不足，所以醫(yī)療工作者應(yīng)提高社會人群對慢阻肺相關(guān)知識，尤其是危險因素的認(rèn)識，要讓社會人群充分認(rèn)識慢阻肺的危害性，改變與慢阻肺相關(guān)的不良習(xí)慣，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)前移干預(yù)的位點(diǎn)，改變診療模式，把以治療為中心轉(zhuǎn)化為以健康為中心。因此，探索不同的危險因素與慢阻肺發(fā)生發(fā)展的量效關(guān)系，相應(yīng)氣道炎癥的特點(diǎn)與臨床表型以及針對性的防控措施是未來的重要研究方向。

1. VOGELMEIER F C，CRINER J G，MARTINEZ J F，et al. Global strategy for the diagnosis， management and prevention of chronic obstructive lung disease 2017 report[J]. Respirology， 2017， 22（3）： 575-601.

2. 王西鳳，邢華.吸煙對老年COPD患者肺功能和氣道炎性反應(yīng)的影響[J].疑難病雜志，2013，12（2）：96-98.

3. Kurmi ，Dunster，Ayres，et al. Oxidative potential of smoke from burning wood and mixed biomass fuels[J]. Free Radical Research， 2013， 47（10） ： 829-835.

4. 胡文，蔣永亮.2019年全球慢性阻塞性肺病倡議報告中的中國文獻(xiàn)[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2019，39（10）：918-922.

5. Sundeep Salvi. Tobacco Smoking and Environmental Risk Factors for Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J]. Clinics in Chest Medicine， 2014， 35（1） ： 17-27.

6. ?Ki Moon Bang， Girija Syamlal，?Jacek M. Mazurek，?et al. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Prevalence Among Nonsmokers by Occupation in the United States[J]. Journal of Occupational and Environmental Medicine， 2013， 55（9） ： 1021-1026.

7. 朱健峰.COPD患者肺功能易感性與感染嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23（6）：1253-1255.

8. Andrew Tai，Haily Tran，Mary Roberts，et al. The association between childhood asthma and adult chronic obstructive pulmonary disease[J]. Thorax， 2014， 69（9）.

9. Hardin Megan，?Foreman Marilyn，?Dransfield Mark T，?et al. Sex-specific features of emphysema among current and former smokers with COPD[J]. The European respiratory journal， 2016， 47（1） ： 104-12.

10. WANG chen，XU Jianying，YANG lan，et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China （the China Pulmonary Health [cph] study）： a national cross-sectional study[J]. Lancet， 2018， 391： 1706-1717.

11. SKRIPAK J M. Persistent effects of maternal smoking during pregnancy on lung function and asthma in adolescents[J]. Pediatrics， 2014： 146.

12. Jean Joel Bigna，Angeladine Malaha Kenne，Serra Lem Asangbeh，et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in the global population with hiv： a systematic review and meta-analysis[J]. The Lancet Global Health， 2018， 6（2）： 193-202.

13. Alain Makinson，Maurice Hayot，Sabrina Eymard-Duvernay，et al. Hiv is associated with airway obstruction： a matched controlled study[J]. AIDS， 2017.

14. 秦莉，羅光華.1抗胰蛋白酶缺乏癥的研究進(jìn)展[J].?國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志. 2013. （9）：1111-1114.

15. 查震球， 安徽省慢性阻塞性肺疾病流行現(xiàn)狀及其危險因素研究[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2019.

16. 柳濤， 楊汀， 王辰.重視慢性阻塞性肺疾病的預(yù)防與早期診斷[J].?協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志. 2019. （1）： 19-22.