寧小菊，李曉龍，雷光焰，劉 劍，張春仙，賈婷婷，強(qiáng)力彬，張麗娟

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，由于發(fā)病隱匿、侵襲性強(qiáng)，多數(shù)患者在確診時已經(jīng)處于中晚期，無法行手術(shù)切除治療且病情發(fā)展迅速，加之胰腺癌對放化療均不敏感，缺乏有效治療手段，文獻(xiàn)報道患者5年生存率僅為1%～5%[1]。近年來，碘125放射性粒子植入術(shù)對于癌癥的治療效果得到普遍認(rèn)可，通過近距離放射，有效控制腫瘤生長，改善臨床癥狀，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道碘125放射性粒子植入術(shù)對提高腫瘤患者的客觀緩解率及短期生存率具有良好效果[2]。對于中晚期胰腺癌患者，臨床多采用綜合治療方案以控制病灶進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量為主要目的。研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療對于中晚期胰腺癌患者在提高生活質(zhì)量，延長生存期方面有獨特優(yōu)勢。因此，本研究采用碘125放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合小柴胡湯治療中晚期胰腺癌患者，觀察該方法的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2015年6月-2018年6月在我院治療的32例中晚期胰腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)、病理學(xué)及細(xì)胞學(xué)檢查確診為中晚期胰腺癌；②無手術(shù)指征；③臨床資料完整；④未接受過放化療及其他治療措施；⑤卡氏體力狀況(KPS)評分≥60分；⑥預(yù)計生存期>3個月；⑦輕度肝損傷，血清總膽紅素<60 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶<80 U/L；⑧患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肝腎等其他臟器疾病；②合并其他惡性腫瘤；③合并血液系統(tǒng)疾??；④合并精神系統(tǒng)疾病，治療依從性差。如患者合并梗阻可先行膽道支架或外引流，解決梗阻后若符合納入標(biāo)準(zhǔn)可考慮入組。將患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，對照組和觀察組各16例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法：對照組患者采用碘125放射粒子植入法聯(lián)合常規(guī)化療進(jìn)行治療，術(shù)前行CT檢查，將CT檢查結(jié)果傳輸進(jìn)入放療計劃系統(tǒng)(TPS)，根據(jù)腫瘤大小，勾勒靶區(qū)，并計算出靶區(qū)體積、匹配周邊劑量、粒子總活度及所需粒子數(shù)量?；颊咝g(shù)前禁飲食并口服導(dǎo)瀉藥，入室后取仰臥位，注射止血針，在CT 引導(dǎo)下穿刺針穿刺直達(dá)病灶最深處；距離腫瘤邊緣1.0 cm，退出針芯后觀察有無血液或者胰液流出，如有流出則須調(diào)整穿刺針的穿刺方向，如無流出則植入碘125放射性粒子。采用Mick粒子植入槍后退的方法每隔0.5～1.0 cm植入粒子，縫合穿刺點后，再間隔1.0 cm左右進(jìn)行穿刺，經(jīng)過多點穿刺后確保碘125放射性粒子布滿瘤體。臨床使用粒子活度0.50～0.80 mCi，中位粒子植入30粒(18～60例)，碘125放射性粒子植入，腫瘤匹配周緣劑量80～130 Gy。對照組患者給予常規(guī)化療，吉西他濱單藥靜脈滴注，1 000 mg/m2，d1 及d8 靜滴，21 d 為一個化療周期，治療2個療程。術(shù)后常規(guī)進(jìn)行營養(yǎng)支持、抗感染等對癥治療。

觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上，于植入第2天即服用小柴胡湯。方藥以小柴胡湯為主方加減而成：柴胡15 g，白花蛇舌草15 g，山慈菇15 g，藤梨根15 g，玄胡9 g，黃芩9 g，人參9 g，半夏9 g，生姜9 g，佛手6 g，甘草6 g，大棗12枚；腹痛劇烈加延胡索15 g，九香蟲10 g；便秘加大黃10 g，枳實10 g；腹瀉加炒白扁豆10 g，肉豆蔻15 g；腹水加大腹皮15 g，龍葵10 g，澤瀉10 g。煎汁500 mL，分2次服用，連續(xù)用藥6周。

1.3 觀察指標(biāo):①療效評價參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[3]，將臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)，有效率=(CR+PR)/總例數(shù)；②血清腫瘤標(biāo)志物，分別于治療前后取患者清晨靜脈血5 mL，采用化學(xué)發(fā)光法、放射免疫分析法分別檢測糖類抗原199(CA199)、糖類抗原242(CA242)；③KPS評分采用卡氏體力狀況(KPS)評分量表，對2組患者治療前后進(jìn)行評分；④生活質(zhì)量，采用EORTC癌癥生命質(zhì)量核心量表(QLQ-C30)，對2組患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評價，問卷共30個條目，滿分126分，得分越高表示生活質(zhì)量越好；⑤生存情況，2組患者均從治療開始隨訪直至死亡，觀察患者的無進(jìn)展生存期(PFS)及生存期(OS)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療有效率比較：觀察組患者治療有效率為68.75%，明顯高于對照組的31.25%(χ2=4.50，P<0.05)，見表2。

2.2 2組患者血清CA199、CA242水平比較：治療后觀察組患者血清CA199、CA242水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 2組患者治療有效率比較[n(%)]

表3 2組患者血清CA199、CA242水平比較

2.3 2組患者治療前后KPS評分及生活質(zhì)量評分比較：治療后，觀察組患者KPS評分、生活質(zhì)量評分均明顯高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后KPS評分及生活質(zhì)量評分比較(分,

2.4 2組患者生存情況比較：隨訪過程中，觀察組患者12 個月生存率、PFS 和OS 均明顯高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者生存情況比較

3 討論

胰腺癌患者處于中晚期階段，腫瘤細(xì)胞往往已經(jīng)侵犯周邊器官組織或向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了根治性手術(shù)治療的機(jī)會，疾病發(fā)展迅速，預(yù)后極差。中晚期胰腺癌臨床治療以抑制腫瘤生長、延長患者生命及提高生活質(zhì)量為主要目的，仍以放化療等非手術(shù)治療手段為主。但是臨床實踐證實，靜脈化療方案的副作用較為嚴(yán)重，患者伴隨嚴(yán)重的疼痛或疲倦等并發(fā)癥[4]；而一般的體外放療方式需要經(jīng)過人體正常器官才能到達(dá)病灶，容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、肝損傷等不良反應(yīng)[5-6]。因此，傳統(tǒng)的放化療治療都難以達(dá)到令人滿意的治療效果，積極探尋有效治療方案是臨床治療中晚期胰腺癌的重要課題。

2002年我國引入放射性粒子植入技術(shù)后，尤其是碘125放射性粒子在肝癌、胰腺癌等多種原發(fā)實體腫瘤的臨床治療方面進(jìn)行了廣泛應(yīng)用，客觀緩解率在20%～40%。碘125放射性粒子植入治療胰腺癌的主要機(jī)制包括：①碘125放射性粒子持續(xù)照射可促進(jìn)活性氧大量產(chǎn)生，而機(jī)體內(nèi)的活性氧能夠有效損傷細(xì)胞DNA、細(xì)胞內(nèi)液及蛋白質(zhì)大分子等細(xì)胞成分，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，抑制G2/ M期細(xì)胞周期[7-8]；②在碘125放射性粒子持續(xù)照射環(huán)境中，射線可使腫瘤細(xì)胞DNA單鏈、雙鏈斷裂，抑制腫瘤細(xì)胞增殖持續(xù)殺傷不同分裂周期的癌細(xì)胞，而且可使處于靜止期的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入敏感期，持續(xù)消滅腫瘤細(xì)胞[9-10]；③誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA 低甲基化，重新激活抑癌基因和負(fù)性調(diào)節(jié)作用于細(xì)胞周期，抑制腫瘤生長并殺傷胰腺癌細(xì)胞[11-12]；④降低抑制NGF、EGFR mRNA胰腺癌細(xì)胞中表達(dá)水平，有效抑制胰腺癌神經(jīng)侵犯及腫瘤生長。趙金等[13]通過采用碘125放射性粒子植入術(shù)治療中晚期胰腺癌，患者術(shù)后3、6、12及24個月生存率分別達(dá)到100%、90.6%、65.6%及15.6%，在延長患者生命、改善患者生活質(zhì)量方面效果十分顯著。采用碘125放射性粒子治療相較于傳統(tǒng)放療其具有顯著優(yōu)勢，碘125放射性粒子所釋放的射線穿透力低，組織穿透范圍1.7 cm，有效殺傷半徑為1～1.5 cm，對周圍正常組織起到了良好的保護(hù)作用；同時將其植入腫瘤內(nèi)部，能夠持續(xù)進(jìn)行低劑量照射，最大程度地殺滅或抑制腫瘤細(xì)胞，而且其不受患者呼吸運動及臟器移動的影響，保證了放射劑量的穩(wěn)定性。本研究顯示對照組患者治療有效率達(dá)到31.25%，12個月的生存率達(dá)到50.00%，與現(xiàn)有研究結(jié)果基本一致。

為了追求更理想的治療效果，近年來臨床多采用綜合性的治療方案，即碘125放射性粒子植入與其他治療方法聯(lián)合治療。近年來，中西醫(yī)結(jié)合在治療腫瘤方面取得顯著效果，尤其是中醫(yī)藥在改善惡性腫瘤患者臨床癥狀，延長患者生命方面具有一定療效?！端貑枴じ怪姓摗酚涊d：得病之人少腹堅硬盛滿，上下左右都有根蒂，此病為伏梁，是由于少腹部里有大量膿血，居于腸胃之外，不可能治愈。又見《諸病源候論·積聚病諸候·積聚瘤結(jié)候》曰：“積聚瘤結(jié)者，是五臟六腑之氣已積聚于內(nèi)，重因飲食不節(jié)，寒溫不調(diào)，邪氣重沓，牢瘤磐結(jié)者也”。目前，中醫(yī)界對于胰腺癌的病因尚未達(dá)成共識，根據(jù)文獻(xiàn)資料可將胰腺癌的主要病因歸納為因外感濕熱毒邪、內(nèi)傷七情、脾胃受損，導(dǎo)致臟腑機(jī)能紊亂，濕熱毒邪乘此而入人體內(nèi)，致氣血無法運行、水液代謝出現(xiàn)紊亂，氣滯、血瘀、濕毒久留于體內(nèi)而不外散，久而漸成堅塊所致。而采用碘125放射性粒子進(jìn)行放療攻伐，導(dǎo)致脾胃更傷，氣血虧虛，正氣愈衰，邪毒留滯更甚。因此，采用小柴胡加減方起到健脾疏肝，益氣扶正，推動氣機(jī)運行，從而使氣血調(diào)和，陰陽平衡，五臟六腑各司其職。小柴胡湯首見于《傷寒論》少陽病，有疏泄肝膽、健脾胃等作用。本研究采用小柴胡湯主方中小柴胡具有甘平、透瀉及清解少陽之邪的作用，黃芩苦寒、清瀉少陽之熱，二者配伍，達(dá)到和解少陽之目的；玄胡、佛手具有理氣止痛的功效；半夏、生姜和胃降逆止嘔，人參、大棗益氣健脾，白花蛇舌草、山慈菇、藤梨根具有抗癌的效果?，F(xiàn)代藥理研究證實，柴胡中的柴胡皂苷具有促酶分泌作用，可阻止或減低胰液分泌紊亂引起胰腺細(xì)胞自我消化；柴胡苷、柴胡皂苷、揮發(fā)油等多種成份能促進(jìn)多種腫瘤免疫抑癌因子的生成，從而更好地發(fā)揮抗癌作用。小柴胡湯正合胰腺的生理特點和病理變化，因此小柴胡湯在胰腺癌的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用。本研究采用的加減方進(jìn)行治療，根據(jù)患者臨床癥狀加減藥物，使得治療更具針對性和有效性。結(jié)果表明，觀察組患者治療有效率較單純碘125放射性粒子植入治療效果明顯提高，達(dá)到68.75%；觀察組患者12 個月生存率、KPS評分、生活質(zhì)量評分、PFS 和OS 均明顯高于對照組(P<0.05)，臨床效果顯著。