張杰，文璐，廖延龍，戴鵬，侯玉坤，張曉斌，潘信明

1.南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院精神科，江蘇 南京 211100；

2.蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院科教科，江蘇 蘇州 215000

精神分裂癥是一組目前病因仍不明的重性精神疾病，呈現(xiàn)慢性遷延性、易復(fù)發(fā)、患者需長(zhǎng)期治療的特征。疾病的遷延發(fā)展會(huì)導(dǎo)致患者陰性癥狀逐漸加重，具有情感退縮及認(rèn)知功能受損等多維度的表現(xiàn)，社會(huì)功能受損，無法正常工作，給家庭和社會(huì)帶來極大的負(fù)擔(dān)。既往有研究表明同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)以及其高水平濃度造成的DNA甲基化異?？赡軈⑴c了精神分裂癥的發(fā)病，并導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能損害加重[1]，進(jìn)而加重了精神分裂癥患者的陰性癥狀，使患者社會(huì)功能更加受損，導(dǎo)致患者整體的預(yù)后不良[2-3]。2型糖尿病(T2DM)患者在疾病初期多存在胰島素抵抗，胰島素抵抗可影響Hcy的分解代謝[4]，使Hcy濃度升高。T2DM患者血漿Hcy水平增高可促使動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程加快，增加糖尿病大血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。而精神分裂癥患者共病T2DM的發(fā)病率達(dá)15%～18%，其T2DM的發(fā)生率比普通人群高2～4倍[7]，共病T2DM的精神分裂癥患者容易出現(xiàn)心腦血管疾病，高水平Hcy又使心腦血管風(fēng)險(xiǎn)增高，是冠心病的危險(xiǎn)因素[8]，加重精神分裂癥患者心腦血管意外發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此研究精神分裂癥共病T2DM患者的血漿Hcy的水平，以及其對(duì)精神癥狀和認(rèn)知功能的影響是目前臨床中待解決的問題之一。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)精神分裂癥患者Hcy水平以及T2DM患者Hcy水平的研究較多，但尚缺乏共病T2DM精神分裂癥患者Hcy水平以及精神癥狀的相關(guān)性研究。本研究旨在探討共病T2DM精神分裂癥患者同無共病T2DM精神分裂癥患者Hcy水平的差異，以及Hcy水平與精神分裂癥患者臨床癥狀之間的相關(guān)性，以期為臨床診療提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選取

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-Ⅳ)定式臨床接談工具患者版(SCID-P)[3]評(píng)定精神分裂癥患者；(2)年齡50～65歲男性；(3)漢族，右利手；(4)患者病情控制穩(wěn)定，服用有效抗精神病藥物劑量，近兩周精神科用藥無改變；(5)合并T2DM患者，其T2DM診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[10]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(6)所有入組人員的飲食習(xí)慣均為葷素雜食。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患有其他嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病，如惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗死、急性感染性疾病、嚴(yán)重肝腎功能損傷、高尿酸血癥、高血壓；(2)伴有DSM-Ⅳ軸Ⅰ、Ⅱ的其他精神疾病，如心境障礙、物質(zhì)依賴相關(guān)的障礙、精神發(fā)育遲滯、癡呆等；(3)病情控制欠佳，藥物劑量未達(dá)到有效抗精神病治療效果的；(4)近1個(gè)月內(nèi)接受過無抽搐電休克治療、經(jīng)顱磁刺激治療或者使用長(zhǎng)效抗精神病藥者；(5)慢性感染性疾病，如結(jié)核病、艾滋病及肝炎等；(6)服用抗氧化劑、維生素制劑或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類藥物；(7)體型明顯異常，體質(zhì)量過大者。

1.2 一般資料 選取2015年1月至2019年12月在南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院精神科住院治療且符合以上納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者152例。其中共病組68例，無共病組84例。選取居住地與患者組相同或相近的健康志愿者68例作為對(duì)照組，要求無精神障礙，兩系三代無精神疾病家族史；漢族，男性，右利手；50～65歲；飲食習(xí)慣為葷素雜食。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重軀體疾?。唤肽攴每寡趸瘎?、維生素制劑或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類藥物；體型明顯異常，體質(zhì)量過大者。本研究經(jīng)南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)同意(批件號(hào)：2018-jeky05-01)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 從患者病歷中收集一般資料(年齡、病程、病情情況、吸煙史、BMI)等資料；制定一般資料收集表，收集健康對(duì)照的一般資料(年齡、吸煙史、BMI)，并采集血液用來檢測(cè)Hcy。

1.3.2 臨床評(píng)估 (1)臨床量表評(píng)分：由一名受過專業(yè)培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)師于抽血當(dāng)天對(duì)受試者進(jìn)行臨床量表評(píng)分。陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)：廣泛用于評(píng)定精神分裂癥患者癥狀的嚴(yán)重程度；共30個(gè)條目，包含5個(gè)因子(陽性癥狀、陰性癥狀、興奮敵對(duì)、焦慮抑郁、認(rèn)知因子)，從不同維度測(cè)評(píng)精神分癥裂的癥狀評(píng)分；評(píng)分越高，癥狀越重[11]。(2)認(rèn)知功能：使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估中文版(MoCA)評(píng)估患者的認(rèn)知功能。(3)Hcy濃度：精神分裂癥患者均選擇在上午6:00～7:00取空腹非抗凝肘靜脈血4 mL，室溫下靜置1 h，以3 000 r/min離心10 min后取血清。Hcy濃度采用酶法(enzymatic assay)，試劑由上海榮盛生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，劑量單位為μmol/L，正常值范圍：Hcy為0～15 μmol/L，Hcy＞15 μmol/L為HHcy[12]。對(duì)照組血清也采用同樣方法檢測(cè)。所有樣本由同一技師在Mindray BS-220全自動(dòng)生化分析儀上完成檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，三組間計(jì)量資料比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)；三組間是否吸煙比較采用χ2檢驗(yàn)；共病組與無共病組PANSS總分、陽性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分、興奮敵對(duì)評(píng)分、抑郁焦慮評(píng)分、認(rèn)知損害評(píng)分、MoCA評(píng)分比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析共病組患者Hcy與年齡、PANSS各因子分、MoCA總分的相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組受試者的人口學(xué)資料和病情資料比較 三組受試者在年齡、受教育年限、吸煙史、BMI方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；三組受試者Hcy濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.94，P＜0.01)，見表1。

2.2 共病組與無共病組患者的臨床資料比較 共病組與無共病組患者的病程及疾病嚴(yán)重程度PANSS總分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；共病組患者的Hcy水平明顯高于無共病組，陽性癥狀因子分、陰性癥狀因子分、抑郁焦慮因子分明顯高于無共病組，而MoCA認(rèn)知功能評(píng)分明顯低于無共病組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；但共病組與無共病組患者的興奮敵對(duì)因子評(píng)分和認(rèn)知因子評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

2.3 共病組Hcy水平指標(biāo)與MoCA評(píng)分、PANSS評(píng)分及各因子評(píng)分的相關(guān)性 共病組患者的Hcy水平與陰性癥狀相關(guān)呈正相關(guān)(r=0.312，P＜0.05)，與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.558，P＜0.001)；與PANSS總分、陽性因子分、認(rèn)知因子評(píng)分、焦慮抑郁因子分無明顯相關(guān)(P＞0.05)，見表3。

表1 三組受試者的人口學(xué)資料和病情資料比較

表2 共病組與無共病組患者的臨床資料比較()

表2 共病組與無共病組患者的臨床資料比較()

images/BZ_28_207_2168_2273_2232.png共病組無共病組t值P值68 84 17.22±7.91 19.12±7.10-1.557 0.122 16.68±9.01 12.50±4.03 3.808 0.001 15.98±3.10 19.77±3.09-6.587 0.001 79.07±11.08 58.65±12.50 10.53 0.355 8.72±2..46 7.8±2.14 2.014 0.001 29.76±6.82 23.05±4.48 7.30 0.001 6.65±2.34 7.90±2.64-3.072 0.294 19.84±4.58 11.76±2.91 13.24 0.001 14.10±4.22 12.61±3.44 2.41 0.084

表3 共病組患者的Hcy水平與MoCA、PANSS量表的相關(guān)性

3 討論

精神分裂癥是一種重癥精神疾病，與遺傳因素及環(huán)境和社會(huì)因素等密切相關(guān)。既往多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：血清Hcy升高與精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)，血漿Hcy水平每升高5 μmol/L，患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)提高70%[13]，血清Hcy水平異常升高[14-15]，是精神分裂癥的危險(xiǎn)因素之一[16]。本研究通過分析共病T2DM的精神分裂癥患者的疾病嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能與血清Hcy水平指標(biāo)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在Hcy的升高，這也與既往多項(xiàng)研究顯示精神分裂癥患者Hcy水平明顯升高[14-15，17]的結(jié)果一致，驗(yàn)證了Hcy水平升高可能是精神分裂癥潛在的生物學(xué)標(biāo)記物。

同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)共病T2DM的精神分裂癥患者血清Hcy水平高于無共病組，這可能與T2DM患者長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)容易出現(xiàn)HHcy血癥有關(guān)[18]。共病T2DM精神分裂癥患者的Hcy水平與認(rèn)知功能下降呈正相關(guān)，血清Hcy濃度越高，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估中文版(MoCA)評(píng)分越低，認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重，表明精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損程度和Hcy濃度呈正相關(guān)，預(yù)示著共病T2DM精神分裂癥患者的預(yù)后更差。T2DM患者血漿Hcy水平增高促使動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程加快，增加大血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5，8-9]，導(dǎo)致共病T2DM的精神分裂癥患者出現(xiàn)心腦血管意外的概率增加，提示需要更加關(guān)注共病T2DM的精神分裂癥患者Hcy水平。

既往研究認(rèn)為，精神分裂癥血清Hcy濃度的升高與患者臨床癥狀及其認(rèn)知功能的損害程度呈正相關(guān)[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，共病T2DM精神分裂癥患者的Hcy水平與陰性癥狀、認(rèn)知損害評(píng)分呈正相關(guān)，表明精神分裂癥患者的Hcy的代謝紊亂，加重了患者的認(rèn)知損害，與精神分裂癥患者陰性癥狀的加重密切相關(guān)。而共病組較無共病組的陰性癥狀更加嚴(yán)重，表明共病T2DM加重了患者陰性癥狀和認(rèn)知功能的損害，預(yù)示著預(yù)后更差，對(duì)患者血糖的監(jiān)測(cè)以及及早發(fā)現(xiàn)并治療患者T2DM可能對(duì)精神分裂癥患者的長(zhǎng)期預(yù)后更加有利，同時(shí)也應(yīng)避免使用對(duì)糖脂代謝有較大影響的抗精神病藥。而加強(qiáng)對(duì)共病糖尿病的精神分裂癥患者的血糖控制，能夠減少精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙和陰性癥狀的嚴(yán)重程度。

本研究選取病情穩(wěn)定期為研究節(jié)點(diǎn)，盡量考慮控制可能的混雜因素，但該研究為橫斷面研究，未考慮患者服藥情況及藥物濃度的影響，同時(shí)缺乏追蹤隨訪。下一步計(jì)劃擴(kuò)大樣本量，建立追蹤隨訪機(jī)制，綜合分析血清生化指標(biāo)，并進(jìn)行相關(guān)性分析，以期探討精神分裂癥共病糖尿病患者同型半胱氨酸濃度對(duì)患者長(zhǎng)期疾病狀態(tài)的影響。