劉 陽，肖軍健，黃麗平，胡茂榮，萬愛蘭

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科，南昌 330006)

失眠障礙是以頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難并導(dǎo)致睡眠滿意度不足為特征的睡眠障礙，常影響日間社會功能，為臨床最常見的睡眠障礙[1]。即使采用已知的非藥物和藥物治療方法，約30%的患者仍會失眠[2]。由于心理治療和藥物治療的有限性，因而需要輔以其它治療方法。經(jīng)顱磁刺激是一種新的物理治療手段，應(yīng)用操作簡單、無創(chuàng)且安全性高，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)、精神疾病的治療，療效明顯。本文就近年來經(jīng)顱磁刺激在治療失眠障礙的應(yīng)用作一綜述，以期為臨床使用經(jīng)顱磁刺激治療失眠障礙提供理論依據(jù)。

1 經(jīng)顱磁刺激概述

邁克爾·法拉第在1838年發(fā)現(xiàn)了電磁感應(yīng)，為經(jīng)顱磁刺激技術(shù)提供了理論基礎(chǔ)。1985年首次發(fā)表了經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)的相關(guān)研究，隨后在1992年出現(xiàn)了第一臺重頻磁刺激器[3-4]。其由2個(gè)部分組成：能量發(fā)生器和刺激線圈。TMS是將電磁脈沖傳遞到大腦的一種非侵入性方法[3]。刺激序列可以改變大腦皮層在受刺激部位以及沿功能性解剖學(xué)連接的偏遠(yuǎn)地區(qū)的興奮性。TMS可以作為單個(gè)刺激脈沖，以可變間隔分隔的成對的刺激應(yīng)用于相同或不同的大腦區(qū)域，也可以作為不同頻率的重復(fù)刺激序列應(yīng)用[4]。單一刺激可以使神經(jīng)元去極化并引起可測量的作用。

TMS治療的適應(yīng)證包括：睡眠障礙、神經(jīng)精神疾病(如焦慮障礙、抑郁癥)、物質(zhì)成癮等。TMS在實(shí)際應(yīng)用時(shí)出于安全的考慮，首先要排除禁忌證[5]。對于TMS唯一的絕對禁忌證是靠近線圈刺激部位有金屬或電子儀器。有誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)或不確定的風(fēng)險(xiǎn)，與刺激方案相關(guān)：任何新穎的未經(jīng)過安全檢驗(yàn)的刺激方案，如多線圈、多部位同時(shí)刺激、長時(shí)程成對關(guān)聯(lián)刺激等；常規(guī)TMS的刺激參數(shù)(頻率、強(qiáng)度、串長、串間歇)超過安全指南參考范圍。與患者病種相關(guān)：有癲癇病史者；腦外傷、腦腫瘤、腦血管病、腦代謝疾??；服用的藥物可降低癲癇發(fā)作閾值，未服用抗驚厥藥物者以及預(yù)防癲癇發(fā)作者；睡眠剝奪時(shí)差未恢復(fù)、醉酒、過度疲勞者。風(fēng)險(xiǎn)增加或不確定因素：顱內(nèi)埋置有電極者；懷孕；嚴(yán)重或近期患心臟病患者。TMS的不良反應(yīng)有驚厥、癲癇、頭皮刺痛、灼熱感、聽力損害等。但總的來說，其安全性高，目前已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用。

2 重復(fù)TMS治療失眠障礙的應(yīng)用

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive TMS，rTMS)是目前應(yīng)用最廣泛的一種刺激模式，目前觀點(diǎn)是高頻(>1 Hz，通常≥5 Hz)是興奮作用，低頻(≤1 Hz)是抑制作用。嘗試將此物理治療方法用于失眠障礙的輔助治療中，探索其可行性以及療效。對失眠患者來說，這是一種全新的治療選擇。

2.1 rTMS治療原發(fā)性失眠障礙

原發(fā)性失眠障礙的定義是睡眠質(zhì)量差或長時(shí)間睡眠時(shí)間減少，但不包括醫(yī)學(xué)或身體和精神疾病的影響。由于社會生活的壓力劇增，失眠率隨之增加，偶有失眠在成年人中成為普遍現(xiàn)象。慢性失眠困擾著全世界成人的10%～15%[6]。這些患者社會功能受損，并患有一系列生理功能障礙。此外，失眠患者發(fā)生情緒障礙和醫(yī)學(xué)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更大[7]。目前，慢性失眠是一種了解不甚透徹的疾病，危險(xiǎn)因素在很大程度上尚不清楚，但是腦部覺醒指標(biāo)的紊亂伴隨著這種疾病[8]。慢性失眠患者大腦中的覺醒系統(tǒng)失調(diào)，在結(jié)構(gòu)和功能水平上都顯示出失眠患者的大腦與沒有睡眠障礙的正常人之間有顯著差異。

JIANG等[9]運(yùn)用rTMS治療慢性原發(fā)性失眠患者40例。該結(jié)果表明rTMS治療顯著改善了Ⅲ期睡眠和快速眼球運(yùn)動睡眠周期，尤其表現(xiàn)在下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸指數(shù)改善方面具有明顯的優(yōu)勢，復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)率也是最低的。可見，rTMS治療在改善睡眠結(jié)構(gòu)方面比藥物/心理治療具有更突出的優(yōu)勢。此外，rTMS顯著降低了人體蘇醒水平，并提供了更好的長期治療效果。何明利等[10]對比研究睡眠腦中波調(diào)制重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(sleeping electroencephalogram-modulated rTMS，SEM-rTMS)與常規(guī)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(常規(guī)rTMS)對原發(fā)性失眠患者的臨床療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SEM-rTMS組按照正常成人各期睡眠腦電圖(EEG)率和波幅發(fā)放脈沖電流，頻率為0.5～15 Hz，動態(tài)磁場強(qiáng)度為0.2～1.0 T，刺激部位為雙額中區(qū)。常規(guī)rTMS組頻率為1 Hz，磁場強(qiáng)度為0.2～1.0 T，刺激部位為雙枕中區(qū)。2組每次連續(xù)刺激30 min，每日1次，共10 d。該研究結(jié)果顯示2組的有效率分別為79.55%和45.24%，在觀察期間均未發(fā)生明顯的副反應(yīng)，說明rTMS治療原發(fā)性失眠是安全有效的。

2.2 rTMS治療繼發(fā)性失眠障礙

繼發(fā)性失眠障礙是在某種疾病的基礎(chǔ)上發(fā)生發(fā)展而來，常作為一種疾病的伴隨癥狀。HUANG等[11]運(yùn)用rTMS治療18例患有廣泛性焦慮障礙(general anxiety disorder，GAD)合并失眠患者。該結(jié)果表明以1 Hz的頻率和90%的靜息運(yùn)動閾值強(qiáng)度在右后頂葉皮層(P4電極部位)刺激，治療10 d可以顯著改善患者的焦慮和失眠癥狀，14項(xiàng)漢密爾頓焦慮量表評分與匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分的改善與治療時(shí)間呈正相關(guān)。右頂葉的1 Hz rTMS對GAD合并失眠有效，焦慮和失眠癥狀的改善呈正相關(guān)，rTMS是GAD合并失眠的有效治療選擇。ANTCZAK等[12]以13例伴有失眠癥狀的雙相或單相抑郁癥患者為研究對象。rTMS的治療方案為頻率10 Hz，刺激強(qiáng)度為靜息運(yùn)動閾值的110%～120%，刺激部位為左背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)，總計(jì)3000個(gè)脈沖，間隔持續(xù)26 s，每天1次為期20 d 的治療，結(jié)果表明臨床總體印象量表和21項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表總得分顯著下降，阿森斯失眠量表評分呈下降趨勢。該項(xiàng)研究表明rTMS對患者的抑郁情緒有調(diào)節(jié)作用，左側(cè)DLPFC的高頻rTMS對睡眠改善有部分作用。

有研究[8]表明額葉、頂葉、島葉、海馬、扣帶回、杏仁核等腦區(qū)均有參與調(diào)節(jié)人睡眠周期的腦區(qū)，尤其是額葉與機(jī)體睡眠調(diào)節(jié)密切相關(guān)。結(jié)合當(dāng)前大多數(shù)研究[9-12]，前額葉是rTMS干預(yù)治療失眠的潛在靶區(qū)。以1 Hz低頻率刺激雙側(cè)DLPFC或頂枕區(qū)域可以治療失眠障礙，療效肯定，但高頻率刺激療效有待進(jìn)一步研究。

3 rTMS治療失眠障礙的機(jī)制

3.1 rTMS治療對失眠障礙患者腦區(qū)的影響

失眠被認(rèn)為是具有異常腦網(wǎng)絡(luò)連接的功能性疾病。TMS組合EEG是一種直接探測大腦不同區(qū)域的興奮性和動態(tài)連通性的有價(jià)值的方法。SONG等[13]結(jié)合這兩種技術(shù)研究指出，針對右后頂葉皮層的低頻rTMS對失眠障礙的治療具有顯著的積極效果，可以持續(xù)至少一個(gè)月，并且可以逆轉(zhuǎn)EEG網(wǎng)絡(luò)的異常變化。與健康受試者相比，治療前針對失眠障礙患者右后頂葉皮層的單脈沖TMS連續(xù)顯示出過多的信息從左枕骨區(qū)、額中線區(qū)和右后顳區(qū)流出。同時(shí)，在右中央?yún)^(qū)域、右頂區(qū)域以及右顳區(qū)域看到信息流出不足。與以前的治療相比，失眠障礙患者在左顳部區(qū)域的信息流出增加，而在額中線區(qū)域的信息流出減少。EEG結(jié)果提示失眠障礙患者的腦功能連接異常，而rTMS可以改變這種狀態(tài)，促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)進(jìn)而治療失眠。宋偉東等[14]運(yùn)用功能性磁共振成像技術(shù)對失眠障礙患者進(jìn)行大腦功能連接分析，發(fā)現(xiàn)前島腦發(fā)生顯著改變。失眠障礙患者抱怨睡眠不好，可能的解釋是島葉的異常激活。此外，上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)以及其它重要的喚醒系統(tǒng)對于睡眠至關(guān)重要，在失眠障礙患者中這些系統(tǒng)處于功能活躍狀態(tài)。額葉前部腹側(cè)皮質(zhì)興奮過度可以導(dǎo)致夜間易醒，出現(xiàn)睡眠中斷。這些提示了rTMS干預(yù)治療失眠的潛在機(jī)制是通過相關(guān)腦區(qū)的激活或抑制來影響功能實(shí)現(xiàn)的。

低頻rTMS干預(yù)可以降低大腦皮層的興奮性，同時(shí)在丘腦的腦室旁核和其它參與晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的區(qū)域引起強(qiáng)烈的神經(jīng)反應(yīng)。磁場對晝夜節(jié)律的影響表明這可能是干預(yù)治療失眠障礙的機(jī)制。失眠障礙患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)以及杏仁核，存在過度激活現(xiàn)象[14]。靳靜娜等[15]研究表明1 Hz低頻rTMS刺激可以使前額葉、頂葉的腦功能網(wǎng)絡(luò)的平均度、全局效率顯著降低，平均最短路徑長度顯著增加。低頻rTMS可以影響額葉、頂葉等睡眠調(diào)節(jié)周期腦區(qū)的功能，對大腦神經(jīng)活動具有抑制作用。宋梓祥等[16]以10 Hz在左側(cè)或1 Hz在右側(cè)DLPFC進(jìn)行rTMS治療，可以調(diào)節(jié)前扣帶回、丘腦、紋狀體等腦區(qū)的功能以促進(jìn)機(jī)體情緒恢復(fù)平衡，趨于穩(wěn)定。GAD患者的前額葉背外側(cè)皮層、前額葉腹外側(cè)皮層、杏仁核及海馬等部位存在過度激活的現(xiàn)象[17]。李麗君等[17]對GAD患者進(jìn)行早期rTMS干預(yù)治療能顯著改善焦慮癥狀，高頻(10～15 Hz)干預(yù)療效更為顯著。這些研究結(jié)果意味著帶有焦慮抑郁情緒的失眠患者在接受rTMS治療后可以緩解失眠癥狀，其機(jī)制是通過睡眠相關(guān)腦區(qū)介導(dǎo)的。

3.2 rTMS干預(yù)對失眠障礙患者神經(jīng)遞質(zhì)的影響

BAUER等[21]研究表明，低頻rTMS干預(yù)可以促進(jìn)GABA的釋放。GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過抑制神經(jīng)元的興奮性，降低其傳導(dǎo)速度，減弱腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)突觸之間的聯(lián)系，同時(shí)可以降低神經(jīng)元異常放電的概率，使大腦電活動恢復(fù)平衡狀態(tài)。針對失眠而言，GABA可以協(xié)調(diào)睡眠相關(guān)腦區(qū)的功能，加強(qiáng)對植物神經(jīng)中樞的控制，抑制腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)功能，延長非快速眼球運(yùn)動期，改善睡眠主觀體驗(yàn)，客觀提高睡眠質(zhì)量。

以往證據(jù)[22]表明，rTMS可以增加血清BDNF的水平，但JIANG等[22]的薈萃分析顯示不盡其然。rTMS對BDNF水平的總體影響受參與者組(健康組與疾病組)、rTMS刺激頻率(低頻與高頻)、rTMS的治療持續(xù)時(shí)間和人群年齡的影響。rTMS不能增加血清BDNF，似乎血清BDNF水平與rTMS的頻率和持續(xù)時(shí)間以及人群的年齡和健康狀況有關(guān)。導(dǎo)致爭議的原因可能是研究樣本量的大小，方法的不同。雖然存在爭議，但是目前的主流觀點(diǎn)是rTMS治療可以增加失眠障礙患者血清BDNF的水平，進(jìn)而促進(jìn)GABA的釋放。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，濃度升高可以減弱大腦皮層的興奮性，引起人的困倦感，幫助入眠，從而改善睡眠質(zhì)量。雖然目前對rTMS治療失眠障礙的機(jī)制了解并不充分，但現(xiàn)有的研究在一定程度上支持這項(xiàng)物理治療方式在失眠障礙患者應(yīng)用的可行性。

4 小結(jié)與展望

本文討論了使用rTMS治療失眠障礙的基礎(chǔ)和臨床科學(xué)依據(jù)，并回顧了其在神經(jīng)、精神疾病中的試驗(yàn)結(jié)果。目前認(rèn)可度高的方案是以低頻刺激(1 Hz)在前額葉(常選用背外側(cè)前額皮層)或者在頂枕區(qū)域(如右后頂葉皮層、枕中區(qū)，但相關(guān)研究較少)，刺激強(qiáng)度為80%～120%，每日刺激總量600～1500個(gè)，治療總天數(shù)在10～28 d。關(guān)于療效的評估，rTMS 治療能促進(jìn)入眠，維持睡眠時(shí)長并顯著改善患者對睡眠的主觀體驗(yàn)，提高睡眠質(zhì)量，療效是確切的。但目前已有研究選擇的療效指標(biāo)主要為對睡眠的主觀評估，而缺乏客觀評估指標(biāo)，使得療效評估的準(zhǔn)確性也會受到影響。后續(xù)研究也可以進(jìn)一步結(jié)合多導(dǎo)睡眠監(jiān)測、多次睡眠潛伏期實(shí)驗(yàn)、體動記錄檢查等客觀檢測手段，通過收集客觀指標(biāo)，來進(jìn)一步明確rTMS在治療失眠障礙方面的療效，以及其相應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制。在今后的研究中，可以進(jìn)行多中心隨機(jī)對照研究，擴(kuò)大樣本量，并嘗試探索優(yōu)化治療方案，例如進(jìn)行左側(cè)DLPFC和右側(cè)DLPFC的治療效果比較同時(shí)，通過功能磁共振成像、腦電圖等檢測手段來發(fā)現(xiàn)評估療效的生物學(xué)指標(biāo)，避免單一主觀報(bào)道所導(dǎo)致的結(jié)果偏移，為進(jìn)一步在失眠障礙人群中推廣應(yīng)用該技術(shù)提供更多證據(jù)。