李 昕 蘇 芮 史春燕 張 潔 李向東 丁欣悅

(*燕山大學電氣工程學院生物醫(yī)學工程研究所 秦皇島 066004)(**河北省測試計量技術(shù)及儀器重點實驗室 秦皇島 066004)(***秦皇島市惠斯安普醫(yī)學系統(tǒng)股份有限公司 秦皇島 066000)

0 引 言

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常衰老和癡呆癥之間的一種狀態(tài)，具有明顯記憶力損害的遺忘性。MCI被認為是阿爾茲海默癥(Alzheimer disease，AD)的先兆[1-2]。MCI病程發(fā)展緩慢，常被患者忽視，錯過接受調(diào)控最佳時機，最終導致AD[3-4]。如果能夠?qū)CI患者進行早期認知干預，將有效預防AD發(fā)生[5]。

MCI干預方法主要有藥物治療、認知訓練和有氧運動等。其中認知訓練主要針對患者的記憶、語言、注意力和執(zhí)行能力進行指導性訓練，可以改善患者認知功能，延緩疾病的發(fā)展[6-7]。

神經(jīng)反饋(neurofeedback, NFB)訓練是一種有效的認知訓練方法，它將神經(jīng)生理信號轉(zhuǎn)換為容易被人們理解的形式，如聲音、動畫等。受試者通過訓練能夠增強或抑制某一頻段腦電(electroencephalogram， EEG)信號[8-9]，進而提升記憶力、識別力[10]，達到改善認知的目的。Kober等人[11]通過實驗發(fā)現(xiàn)，約70%的中風患者在神經(jīng)反饋訓練之后，語言方面的長期及短期記憶力有明顯提升，效果優(yōu)于傳統(tǒng)認知訓練。

認知能力下降與腦電活動減慢有關(guān)，腦電信號可作為客觀反映認知功能的可靠指標[12]。AD患者腦電信號異常程度與認知功能減退程度相并行[13]。魏玲等人[14]對比正常人與MCI患者認知任務(wù)下的腦電熵，結(jié)果表明MCI患者認知過程中的腦電活動存在異常，其樣本熵低于正常人。腦電信號相干性反映成對信號在某一頻率范圍上波動形式的一致程度, 能夠間接反映相應(yīng)位點大腦皮質(zhì)之間的聯(lián)絡(luò)程度，可作為評估MCI患者腦認知功能的一項參數(shù)特征。Ieracitano等人[15]發(fā)現(xiàn)，與MCI患者相比，AD患者的theta、alpha和beta頻帶的腦電信號相干性降低。蔣正言[16]發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默病患者與正常人群腦電圖在左右前額葉間、中心間、頂間、顳間的相干系數(shù)有明顯的差異。

本文針對NFB訓練改善MCI患者腦功能狀態(tài)展開研究，并結(jié)合復雜度、近似熵，提出一種改進模糊熵算法分析腦電非線性特征，觀察腦電復雜性變化。同時進行受試者大腦半球間不同頻帶下的相干性分析，觀察訓練前后不同腦區(qū)的腦功能連接性改變情況，驗證NFB訓練對MCI患者的干預效果。

1 數(shù)據(jù)及方法

1.1 研究對象及實驗設(shè)計

數(shù)據(jù)采自河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院及河北省人民醫(yī)院輕度認知功能障礙相關(guān)研究組，被試者資料如表1所示，所有被試者均被認知功能障礙早期篩查系統(tǒng)臨床確診為MCI。受試者身體健康，右手利，無器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無腦部損傷史，視力或矯視力正常，均遵從自愿參與原則，實驗方案通過醫(yī)院道德倫理委員會批準。經(jīng)統(tǒng)計學比較，組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 被試者一般資料

NFB訓練通過記憶力障礙訓練系統(tǒng)(Alzheimer’s disease training system, ADTS)意念力游戲設(shè)備完成。訓練基于腦電信號反饋，通過意念力游戲引導腦電波活動，完成大腦活躍度訓練。在NFB訓練中，實時腦電處理過程如圖1所示。

在訓練過程中，屏幕上隨機出現(xiàn)不同的障礙物，被試者需要不斷調(diào)整集中注意和深度放松兩種狀態(tài)，從而控制推動和升起物體，達到改善腦功能狀態(tài)的目的。訓練分成兩個周期，每個周期5 d。實驗采集被試者兩個周期NFB訓練前、后的腦電數(shù)據(jù)，共采集兩次，分別為第1個訓練周期前，第2個訓練周期后。單個周期內(nèi)的訓練過程如圖2所示。

圖1 NFB訓練示意圖

圖2 訓練過程示意圖

腦電信號采集采用NT9200系統(tǒng)，采樣頻率為1 024 Hz。按照10-20國際導聯(lián)電極系統(tǒng)放置法，記錄FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6 共16 個通道的腦電數(shù)據(jù)。

兩個訓練周期前后，被試者進行ADAS-Cog評分測試。

1.2 復雜度

復雜度分析方法是一種非線性動力學的分析方法，它適用的對象是非線性、非平穩(wěn)信號。本文基于Lempel-Ziv復雜度，它反映了某個時間序列隨其長度的增長出現(xiàn)新模式的速率，表明序列接近隨機的程度。

1.3 近似熵

Pincus[17]將近似熵定義為相似向量在m維增加至m+1維時繼續(xù)保持其相似性的條件概率。它是一種用于量化時間序列波動的規(guī)律性和不可預測性的非線性動力學參數(shù)。物理意義是當維數(shù)變化時時間序列中產(chǎn)生新模式的概率的大小，新模式的概率越大、序列越復雜，對應(yīng)的近似熵就越大；時間序列越復雜，其對應(yīng)的近似熵值越大。

1.4 改進模糊熵

模糊熵是一種改進近似熵的非線性時間序列分析方法[18]，它使用基于模糊隸屬函數(shù)度量向量相似性的公式，為了確保改進模糊熵的連續(xù)性和有效性，故選用指數(shù)函數(shù)。參數(shù)對熵值的影響減弱，即使在較小的參數(shù)值下也可以獲取熵值，并保證熵值的平滑過渡。傳統(tǒng)模糊熵及改進模糊熵的計算方法如圖3所示。

圖3 改進模糊熵計算過程

在傳統(tǒng)的模糊熵計算中，指數(shù)函數(shù)邊界的寬度r通常設(shè)置為0.1～0.2倍的原始時間序列的長期標準差，這忽略了不同時期的序列的變化。而時間序列中的瞬時變化能更細致地反映腦功能狀態(tài)的變化，針對這一問題，本文將r設(shè)置為0.15倍一階差分時間序列的標準差，相距一期的兩個序列值之間的減法運算稱之為一階差分運算。腦電信號原始時間序列與差分后時間序列的波形如圖4所示。

圖4 原始時間序列及差分后時間序列折線圖

差分序列重新設(shè)置了模糊熵的指數(shù)函數(shù)寬度。從圖4中腦電信號變化趨勢可看出，經(jīng)一階差分計算后的數(shù)據(jù)集中在0點附近平穩(wěn)波動，這樣在后續(xù)的多通道特征分析中，數(shù)據(jù)的擾動因素更少。

老道一邊帶著王祥去了古玩市場里各家大老板的店鋪拜碼頭，一邊給他講解古玩市場里的一些小知識。比如古玩市場里的葉總從來不賣古董，但是無論權(quán)勢還是資產(chǎn)都在這個圈子里首屈一指。比如專營古錢幣的錢總身家百萬，也是古董市場里的狠角色。不過據(jù)說錢總之前是千萬富翁，就是踏入了古玩界，才把自己變成了百萬富翁。再比如古玩界有“鬼打眼”一說，指的是“古玩界不打假”的行規(guī)。買賣了“打眼”貨不但賠錢，還要丟人現(xiàn)眼。所以一旦“打眼”，發(fā)覺后事主會趕緊把事壓下來，不再跟人提，否則被同行當笑料說出去，自己在這行就不好混了。這次，老道正是準備利用這一點去牟利，騙完人再讓他吃個啞巴虧，有苦說不出。

1.5 腦電相干性

相干性體現(xiàn)了2個時域信號在頻域下的線性相關(guān)程度，反映信號間的同步性、相似性。兩信號x與y的相干性計算公式如式(1)所示：

(1)

其中，Pxy(f)是x與y之間的互功率譜，Pxx(f)和Pyy(f)分別是x、y兩信號的功率譜，f是離散頻率。相干值Cxy(f)介于0與1之間，若Cxy(f)=0，則兩信號不相干；若Cxy(f)=1，則完全相干。

1.6 ADAS-Cog量表

神經(jīng)心理量表采用目前運用最廣泛的AD認知功能評價工具之一，即阿爾茨海默病評定量表認知分量表(Alzheimer disease assessment scale-cognitive subscale, ADAS-Cog)[19]。ADAS-Cog分12個條目，即語詞回憶、命名、執(zhí)行指令、結(jié)構(gòu)性練習、意向性練習、定向力、詞語辨認、回憶測驗指令、口頭語言表達能力、找詞能力、語言理解力和注意力，從記憶、語言、操作能力和注意力4個方面評估認知能力，評分范圍為0～75分，分數(shù)越高認知受損越嚴重。

1.7 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果及分析

2.1 復雜度、近似熵和改進模糊熵

首先比較了訓練完成后與訓練前的實驗組與對照組的特征量變化情況。所有被試者腦電信號的復雜度、近似熵和改進模糊熵均值以柱狀圖的形式展示。

實驗組訓練前后腦電特征的復雜度、近似熵和改進模糊熵分別如圖5(a)、(c)和(e)所示，16個通道訓練后的3種特征量均高于訓練前，且具有顯著性差異(P<0.05)。對照組特征值如圖5(b)、(d)和(f)所示，所有通道的特征值有增大有減小，沒有規(guī)律性，經(jīng)t檢驗，3種特征值差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖5 訓練前后腦電特征變化情況

復雜度和熵均是衡量時間序列復雜性的特征值，其數(shù)值越大，序列越復雜，大腦處理信息的能力越強，認知能力越強。紀道文等人[20]對比分析MCI患者和健康老年志愿者的腦電信號，發(fā)現(xiàn)MCI患者在安靜狀態(tài)下，腦電動力學特性更復雜的左半球的復雜度低于正常人，推測復雜度可用作MCI早期功能改變的客觀研究工具。張美云等人[21]提取97例不同程度AD患者及34名對照者的腦電信號的子波熵，結(jié)果表明AD患者自發(fā)狀態(tài)下腦電信號的子波熵明顯低于正常組，該熵有可能成為AD診斷和病情評估的電生理指標。對比可以發(fā)現(xiàn)，經(jīng)NFB訓練后，MCI患者的腦電序列的復雜性提高，說明NFB訓練可以改善患者大腦認知功能狀態(tài)。結(jié)合圖5和表2可知，神經(jīng)反饋訓練提高了腦電的復雜性，有利于改善MCI患者的認知能力和功能狀態(tài)。

表2 訓練前后腦電特征值

2.2 相干性

對所有被試者訓練前后腦半球間的5個腦電頻段(gamma、beta、alpha、theta和delta)的相干性進行計算，將16個電極按照5個腦區(qū)劃分：額區(qū)(FP1-FP2，F(xiàn)3-F4，F(xiàn)7-F8)、頂區(qū)(P3-P4)、中央?yún)^(qū)(C3-C4)、枕區(qū)(O1-O2)、顳區(qū)(T3-T4，T5-T6)。結(jié)果表明，額區(qū)、頂區(qū)和顳區(qū)在gamma、beta、alpha、theta頻段的腦電相干性差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

從頻帶來看，不同頻帶腦電相干性增量最大的腦區(qū)如圖6所示。

圖6 不同頻帶下腦電相干性增長顯著腦區(qū)

Beta、theta和delta頻段相干性變化最大的電極點位于頂區(qū)，分別增加了0.11、0.14和0.09；alpha頻段相干性變化最大的電極點位于額區(qū)，增加了0.09；gamma頻段相干性變化最大的電極點位于中央?yún)^(qū)，增加了0.07。對所有頻帶相干性取平均，相干性變化最大的腦電采集電極位于頂區(qū)，增加了0.11。

從腦區(qū)來看，5個腦區(qū)訓練前后相干性變化情況如圖7所示。實驗組變化情況如圖7(a)、(c)、(e)、(g)、(i)所示。除delta頻段，其余頻帶訓練前后的相干性差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。頂區(qū)、

圖7 不同腦區(qū)腦電相干性變化

枕區(qū)和中央?yún)^(qū)的gamma頻段相干性變化最大，分別增加了0.03、0.14、0.07；額區(qū)和顳區(qū)訓練前后的alpha頻段相干性變化最大，分別增加了0.09、0.08。對所有腦區(qū)相干性取平均，相干性變化最大的頻帶為beta頻帶，增加了0.08，而delta頻帶的相干性基本無變化。對照組相干性變化情況如圖7(b)、(d)、(f)、(h)、(j)所示，與實驗組相比，訓練前后相干性的數(shù)值變化不明顯。Hanouneh等人[22]使用頻譜分析和功能連接研究了腦電和長期語義記憶能力的關(guān)系，結(jié)果顯示，delta頻帶下，額頂葉和額中央部的腦電相干性與記憶認知訓練任務(wù)表現(xiàn)呈負相關(guān)；gamma頻帶下，廣泛區(qū)域的腦電相干性與訓練任務(wù)表現(xiàn)呈正相關(guān)。Jeong等人[23]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，AD患者的小波相干性更低，特別集中在gamma頻帶。結(jié)合本文相干性計算結(jié)果可知，神經(jīng)反饋訓練使MCI患者腦半球間功能連接性增強，對應(yīng)電極對相干性增大，從而提升了認知能力，因此，神經(jīng)反饋訓練對MCI的干預具有顯著效果。

2.3 量表評估

實驗組40名被試者中，2人評分為無改善認知效果，11人評分為改善認知效果顯著，其余27人評分為具有改善認知效果；對照組8名被試者中7人評分為無改善認知效果，1人評分為具有改善認知效果，無顯著改善的情況。量表統(tǒng)計結(jié)果表明，實驗組被試者經(jīng)過NFB訓練后，腦認知功能得以改善。訓練前后的ADAS-Cog評分變化如表3所示。

表3 訓練前后ADAS-Cog評分比較

3 結(jié) 論

由于對中重度AD尚缺乏有效的治療手段，目前治療策略只針對癥狀的改善，故迫切需要AD的早期診斷和治療方法，以期減緩或逆轉(zhuǎn)AD的腦功能損害，在此背景下，MCI這一過渡階段的研究逐漸被人們重視。通過學習和訓練，建立自主神經(jīng)系統(tǒng)的操作性條件反射實現(xiàn)自我調(diào)節(jié)的NFB已應(yīng)用于臨床30多年。本文針對NFB訓練改善MCI腦功能狀態(tài)展開研究，基于腦電信號特征，即近似熵、復雜度及改進模糊熵分析MCI腦功能改善效果。結(jié)果表明，NFB訓練可以有效改善MCI人群腦認知功能。NFB訓練作用于MCI患者頂區(qū)、額區(qū)和顳區(qū)半球間的腦電相干性效果顯著；與認知功能聯(lián)系緊密的gamma、beta、alpha和theta頻帶的腦電相干性在訓練后增量明顯，說明NFB訓練可提高MCI患者的大腦神經(jīng)元興奮性，改善記憶及注意力等認知功能，為臨床提供了NFB訓練作為MCI干預手段的有效證明。