周思聰，周 莉,2，林燕丹,2,3

(1.復(fù)旦大學(xué)信息學(xué)院光源與照明工程系, 上海 200433; 2.復(fù)旦大學(xué)六次產(chǎn)業(yè)研究院, 上海 200433; 3.復(fù)旦大學(xué)工程與應(yīng)用技術(shù)研究院, 上海 200433)

引言

1)雙相障礙及其生理基礎(chǔ)。對(duì)于情緒及情緒類疾病的研究主要集中于負(fù)向情緒領(lǐng)域，在負(fù)向情緒表現(xiàn)為焦慮、壓抑時(shí)，伴有家族病史或因藥物、不良生活事件或外界環(huán)境刺激等因素干擾的患者可能應(yīng)激表現(xiàn)出雙相情感障礙(Bipolar Disorder，BD)[1,2]，即抑郁與躁狂交替發(fā)作，兼有抑郁癥與躁狂癥的特征。BD存在一定的性別差異，抑郁癥和焦慮癥在女性中比男性更普遍[3]。Hoff等[4]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)被試年齡、性別、受教育程度、持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度而言，BD患者與急性躁狂期的精神分裂癥患者間神經(jīng)心理功能的任何衡量指標(biāo)均無明顯差別，總體而言，BD常反復(fù)發(fā)作、難以根治，危害較大。

從神經(jīng)生物學(xué)角度分析，部分BD患者的額葉前皮層被發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)化學(xué)異常[5]，原因?yàn)殚L期藥物依賴導(dǎo)致5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)神經(jīng)末梢出現(xiàn)損傷，甚至部分存在于紋狀體、海馬和前額葉皮質(zhì)中的5-HT神經(jīng)元和DA能神經(jīng)元發(fā)生細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)源性單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，而5-HT神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)分泌不足會(huì)導(dǎo)致不同程度的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒及情緒紊亂癥狀[6]。同時(shí)，在受影響的前額葉皮層區(qū)域中，紋狀體和杏仁核會(huì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性腦異常，伴有皮質(zhì)前額下網(wǎng)絡(luò)和相關(guān)的邊緣區(qū)域內(nèi)的功能障礙。此外，研究還發(fā)現(xiàn)這種障礙可能與右額顳葉或左枕葉病變存在一定的聯(lián)系[7，8]。

對(duì)于BD患者，當(dāng)前常用的藥物治療手段為情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥或精神病藥，包括喹硫平、丙戊酸鹽、拉莫三嗪、卡馬西平鋰鹽、勞拉西泮等。DePaulo經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)藥物療法通常僅部分有效，長期服藥可致風(fēng)險(xiǎn)積累且使患者復(fù)發(fā)殘留抑郁癥狀[9]。Post等[10]的研究表明，在自然環(huán)境中抗抑郁藥治療BD的成功率較低。Back等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，在使用藥物治療復(fù)發(fā)性躁狂時(shí)可能導(dǎo)致患者肝部功能受損等嚴(yán)重副作用。

2)光療在雙相障礙中的應(yīng)用。隨著電光源技術(shù)的蓬勃發(fā)展與光療顯現(xiàn)出的獨(dú)特效用，光治療(Light Therapy，LT)已被美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)(APA)批準(zhǔn)為季節(jié)性情感障礙的一線治療藥物[12]。而有多項(xiàng)通過LT治療與非LT治療的對(duì)照試驗(yàn)顯示了LT在治療季節(jié)性情感障礙疾病的安全性及有效性[13-15]。在進(jìn)行BD的的治療中，明亮光相較于昏暗光也表現(xiàn)出了對(duì)于患者的更佳療效,例如Tseng等[16]的薈萃分析驗(yàn)證了強(qiáng)光治療(Bright Light Therapy，BLT)在BD患者治療中的功效。分析發(fā)現(xiàn)，無論有無睡眠剝奪療法或伴隨有藥物治療，在使用了BLT后疾病嚴(yán)重程度均顯著降低(P<0.001)且與沒有BLT的治療相比，使用BLT的增強(qiáng)治療顯著降低了疾病嚴(yán)重程度(P=0.024)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，BLT作為單藥治療或與睡眠剝奪聯(lián)合治療雙相障礙疾病療效顯著。

3)研究意義與本文創(chuàng)新。相較于傳統(tǒng)藥物療法的低副作用使得LT在BD患者的治療中進(jìn)一步的研究的空間，目前研究領(lǐng)域集中在醫(yī)院的臨床病例或?qū)Ρ葘?shí)驗(yàn)上，缺乏對(duì)光色參數(shù)的系統(tǒng)性分析。

以“光療”、“雙相障礙”為關(guān)鍵詞篩選近十年光治療雙相障礙的論文，并手動(dòng)剔除部分非雙相障礙或光療法的文獻(xiàn)后，本文將9篇LT治療BD的論文納入分析，共計(jì)317名被試。其中，實(shí)驗(yàn)參數(shù)的色溫使用市面常見的同色溫光譜進(jìn)行替代以計(jì)算藍(lán)光部分能量所占比例、CS值、EML值等光參數(shù)，進(jìn)而將色溫對(duì)于LT的治療效果與亮度相結(jié)合，綜合分析LT對(duì)于BD的療效。

1 原始數(shù)據(jù)采集

通過web of science檢索近10年左右的論文，篩選條件設(shè)置為光療對(duì)雙相障礙疾病的療效，在排除部分非雙相障礙的情緒類疾病文獻(xiàn)或非光療文獻(xiàn)后，排除綜述性質(zhì)的文獻(xiàn)，只保留脈絡(luò)清晰的光療對(duì)雙相障礙的實(shí)驗(yàn)記錄文獻(xiàn)，包含對(duì)比實(shí)驗(yàn)中的光療部分。最終，我們綜述9篇公開的報(bào)告，其中描述了LT對(duì)BD患者的治療作用，這些文獻(xiàn)總計(jì)描述了317例接受LT治療的BD患者(如表1所示)。

由于患有雙相情感障礙的患者在非急性情緒發(fā)作的緩解階段通常沒有臨床癥狀[17]，因此常使用抑郁量表評(píng)估雙相障礙類患者療效，常用的量表包括HAM-D量表、SIGN-ADS量表，MADRS量表及HDRS量表等。

實(shí)驗(yàn)被試均為篩選后的BD患者，并伴有長期藥物使用史，在光療實(shí)驗(yàn)前后都保持了同劑量基礎(chǔ)的使用，如喹硫平、丙戊酸鹽、碳酸鋰、拉莫三嗪、卡馬西平、勞拉西泮等，雖具體服藥情況與被試個(gè)人情況相關(guān)，但無明顯研究結(jié)論及副作用表明基礎(chǔ)用藥情況會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生顯著影響。

表1 使用LT治療雙相障礙患者統(tǒng)計(jì)Table 1 Statistics of patients with bipolar disorder treated with LT

2 光參數(shù)選擇與療效定義

2.1 光參數(shù)選擇

為簡化計(jì)算，對(duì)于逐漸遞增的光照時(shí)間采用了取均值的方式進(jìn)行計(jì)算。部分實(shí)驗(yàn)中未具體給出色溫，僅給出“昏暗光”、“昏暗紅光”等描述性詞匯的實(shí)驗(yàn)組，因過于籠統(tǒng)而難以量化，此類數(shù)據(jù)將被舍去。實(shí)驗(yàn)變量中光源與人眼之間的距離常被考慮為光療效果的影響因素，但在這些研究中相同或難以進(jìn)行比較。另外，對(duì)于相關(guān)色溫(CCT)，本文采用市面上常見的21種同色溫?zé)艟吖庾V，提取共同特征后將CCT用“藍(lán)光能量占比”進(jìn)行替換以聚焦光參數(shù)中的藍(lán)光部分能量，CS值與EML分別在同色溫多燈具光譜下計(jì)算后取均值。

由于燈具峰值波長位于400～480 nm之間，在保留藍(lán)光部分能量后，定義占比具體計(jì)算公式為

(1)

式(1)中，h為普朗克常數(shù)，c為光速，φ(λ)為光源光譜Pblue為400～480 nm區(qū)段能量占比。此種計(jì)算的理論依據(jù)為Glickman等[27]和Meesters等[28]的研究通過ipRGC感光細(xì)胞具有藍(lán)光/短波(波長460 nm和484 nm)敏感的特性，作出了藍(lán)光光譜光療效果更佳的假設(shè)，作為一種粗略的假設(shè)認(rèn)定此處藍(lán)光在這些波長的光干預(yù)效應(yīng)是不同波長等效的。CCT與400～480 nm藍(lán)光部分能量占比的Pearson相關(guān)性為0.911(P<0.01，N=22)，表明400～480 nm藍(lán)光部分能量占比與CCT之間聯(lián)系較為緊密，其對(duì)應(yīng)關(guān)系如表2所示。

表2 CCT與藍(lán)光部分能量占比對(duì)應(yīng)關(guān)系Table 2 Correspondence between CCT and the proportion of blue light energy

在實(shí)驗(yàn)變量中還包含“單次光療時(shí)間”、“光療天數(shù)”等時(shí)間相關(guān)量，通過補(bǔ)充定義總計(jì)輻射量(Ptotal)與總計(jì)藍(lán)光輻射量(Ptotalblue)。

總計(jì)有效輻射量將照度-時(shí)間統(tǒng)一起來作為橫坐標(biāo)，單位為lx·min·day，計(jì)算方式如式(2)所示：

Ptotal=E·t·N

(2)

其中E為照度，t為單次光療持續(xù)時(shí)間，N為光療天數(shù)。

再加入藍(lán)光成分占比后定義總計(jì)藍(lán)光輻射量將照度-時(shí)間-藍(lán)光占比整合，作為橫坐標(biāo)，單位仍為lx·min·day。計(jì)算方式如式(3)所示：

Ptotalblue=E·t·N·Pblue

(3)

CS即為節(jié)律刺激數(shù)值Circadian Stimulus，由Rea等[29]在2005年提出，用以評(píng)價(jià)光照的褪黑素抑制程度。CS模型綜合了照度、光譜、視見函數(shù)、錐狀細(xì)胞效率函數(shù)等因素，具體如式(4)所示[29]：

(4)

計(jì)算后發(fā)現(xiàn)對(duì)于市面上現(xiàn)有大部分燈具，其同一色溫、同一照度情況下，CS值變化范圍較小。即在本研究過程中，色溫的同色異譜現(xiàn)象對(duì)CS值影響較小，故使用CS均值來對(duì)應(yīng)每一組的情況以進(jìn)行后續(xù)分析。

Lucas等[30]在總結(jié)前人猜想與感覺途徑的神經(jīng)生理學(xué)的基礎(chǔ)上，開創(chuàng)性的提出了一種考慮了非視覺響應(yīng)復(fù)雜光接收輸入的測(cè)光策略以供研究人員使用，認(rèn)為受刺激的感光細(xì)胞有著不同且在統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)節(jié)律模型中難以具體量化作用,故分別記錄五種不同感光細(xì)胞受光照刺激的等效勒克斯值。Lucas的視黑素等效勒克斯法(Equivalent Melanopic Lux，EML)采用五種感光細(xì)胞中ipRGC的等效勒克斯值EML作為非視覺照明過程中節(jié)律的量化標(biāo)準(zhǔn)。

如式(5)所示，計(jì)算方法為通過將入射光的光譜功率分布與相關(guān)光譜靈敏度函數(shù)進(jìn)行卷積得到每個(gè)測(cè)量單元(Eα，α表示視網(wǎng)膜色素)，據(jù)此在標(biāo)準(zhǔn)觀察者中進(jìn)行受體過濾。

(5)

2.2 療效定義

用于描述LT對(duì)BD患者治療效果的參量為“響應(yīng)比例”與“緩解程度”，通過采集9篇文獻(xiàn)中的量表結(jié)果獲得。

響應(yīng)比例或稱響應(yīng)率(Response，R)，定義為在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，所有被試中量表平均得分下降50%及以上人數(shù)占被試總?cè)藬?shù)的比例。響應(yīng)比例表征了對(duì)于群體而言，有多大比例的人數(shù)可能因光療而有明顯改善。響應(yīng)比例數(shù)據(jù)由原文或原文中的圖表給出。

緩解程度(Degree of Remission，Dr)定義為所有被試光療結(jié)束后量表得分均值較未開始實(shí)驗(yàn)時(shí)量表得分均值的降低比率。緩解程度表征了具體的治療情況，通過量表得分下降程度可以反映光療效果強(qiáng)弱，及群體因光療受到的改善程度。綜述的9篇文獻(xiàn)中各自已對(duì)光療前后數(shù)據(jù)分析顯著性差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

緩解程度數(shù)據(jù)來源于文章圖表中的量表得分，計(jì)算公式如式(6)所示，其中Nbaseline為基線時(shí)所有參與實(shí)驗(yàn)被試量表平均得分，Nend為光療一段時(shí)間后所有被試的量表平均得分。

Dr=(Nbaseline-Nend)/NBaseline×100%

(6)

3 實(shí)驗(yàn)分析

對(duì)各光參數(shù)與響應(yīng)比例R、緩解程度Dr之間的關(guān)系進(jìn)行相關(guān)性分析。在分析過程中，除光療時(shí)段采用Spearman相關(guān)系數(shù)外，其余光參數(shù)均采用Pearson相關(guān)系數(shù)，考慮不同研究中被試數(shù)目不同，以被試數(shù)目為權(quán)重對(duì)各研究實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了加權(quán)處理。分析結(jié)果如表3所示。

表3 相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis

對(duì)于所有分析組別均有P<0.01，說明在數(shù)據(jù)較為充足的情況下整體置信度較高。

由表3中數(shù)據(jù)可以看出，響應(yīng)比例R與單日輻射量Pdaily、CS值、EML值間均表現(xiàn)出了較高的相關(guān)性，與單日藍(lán)光輻射量Pdailyblue表現(xiàn)出了極強(qiáng)的相關(guān)性(r=0.878)，說明藍(lán)光部分的能量很大程度上影響了雙相障礙患者對(duì)光療效果的響應(yīng)。

圖1 單日藍(lán)光輻射量Pdailyblue與響應(yīng)比例R的相關(guān)性分析Fig.1 Correlation analysis between Pdailyblue and R

對(duì)單日藍(lán)光輻射量Pdailyblue與響應(yīng)比例R的做相關(guān)性分析與線性擬合以建立初步預(yù)測(cè)模型，結(jié)果如圖1所示，圖中各點(diǎn)直徑對(duì)應(yīng)被試數(shù)目。線性擬合的結(jié)果中，截距為17.5，斜率為5.5×10-4(R2=0.705 58)，表現(xiàn)出了較好的擬合優(yōu)度。根據(jù)線性擬合結(jié)果，可以預(yù)測(cè)：為使響應(yīng)比例R達(dá)到50%以上，單日藍(lán)光輻射量Pdailyblue需大于60 000 J。

緩解程度Dr與單日藍(lán)光輻射量Pdailyblue、總計(jì)藍(lán)光輻射量Ptotalblue間表現(xiàn)出了較高的相關(guān)性，與CS值、EML值間均表現(xiàn)出了極強(qiáng)的相關(guān)性(r=0.891與r=0.826)，說明CS值和EML值與雙相障礙患者的光療效果間存在緊密聯(lián)系，可以考慮在今后的實(shí)驗(yàn)中通過CS值或EML值來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)光參數(shù)設(shè)計(jì)或?qū)τ诰徑獬潭菵r的預(yù)測(cè)。

此外，光療時(shí)段對(duì)于LT的影響在不同的文獻(xiàn)中呈現(xiàn)了相反的結(jié)論：Sit等[19]在以光療時(shí)段作為單變量的LT中獲得了午間光效果更好的結(jié)論，但在綜合分析其余研究者的數(shù)據(jù)，則得出了晨光效果更好的結(jié)論。顯然二者存在一定的矛盾，關(guān)于光療時(shí)段的研究，有待相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)者作進(jìn)一步的探究。

通過綜述9篇文獻(xiàn)共計(jì)317名BP被試在LT過程中，不同光參數(shù)對(duì)于R與D的影響，可以得出如下結(jié)論：

1)單日光療時(shí)間、光療持續(xù)天數(shù)、光源照度、CCT均對(duì)雙相障礙療效存在一定作用。

2)由Pdailyblue與Ptotalblue較Pdaily與Ptotal與R、Dr間表現(xiàn)出的更高相關(guān)系數(shù)顯示，不同CCT對(duì)緩解程度的影響存在差異本質(zhì)是因?yàn)楣庾V短波藍(lán)光部分差異，即短波藍(lán)光部分是光治療雙相障礙疾病的關(guān)鍵部分。

3)CS與EML值與R和Dr相關(guān)系數(shù)較高，可推薦使用CS或EML作為評(píng)估雙相障礙患者對(duì)LT響應(yīng)的指標(biāo)。

4)無論是否考慮藍(lán)光部分，R均與單日輻射量關(guān)聯(lián)更緊密；與之相對(duì)的是Dr一般與總計(jì)輻射量更加相關(guān)。由此作出以下推測(cè)：BD患者個(gè)體對(duì)光療敏感程度不同，光療對(duì)其產(chǎn)生影響需達(dá)到一定閾值，光療能否產(chǎn)生顯著影響取決于單日藍(lán)光輻射量是否達(dá)到閾值。且對(duì)于受單日藍(lán)光輻射量達(dá)到閾值的“光療有效人群”，其治愈效果與接受光療的總短波藍(lán)光輻射量(即光療持續(xù)天數(shù))呈正相關(guān)。

4 討論

本次研究的主要發(fā)現(xiàn)為，光療的高亮度光相較于低亮度光對(duì)于BD患者的治愈存在更加顯著的效果，再次驗(yàn)證了光的非視覺效應(yīng)在BD中的應(yīng)用，并說明了光療可被視為BD治療的有效手段[18,20，21]，與Tseng等[16]的Meta分析在數(shù)值上存在差異，但結(jié)論上是一致的。

而本次研究在考慮ipRGC對(duì)藍(lán)光敏感后，抓住單日藍(lán)光輻射量與響應(yīng)比例R之間的高相關(guān)性嘗試建立量化模型以對(duì)雙相障礙的光療法中光參數(shù)作出設(shè)計(jì)建議，通過基礎(chǔ)的線性量化模型，可以初步預(yù)測(cè)施加給患者的特定光能量帶來的效果。

鑒于BD的治療效果與藍(lán)光之間表現(xiàn)出了強(qiáng)相關(guān)性，這可以作為一個(gè)依據(jù)來驗(yàn)證光療法的ipRGC作用機(jī)理假說：即光照通過內(nèi)在的光敏性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(ipRGC)起作用，其中包含黑素[31]，傳到至與之相連的枕上肌上核，最終連接下丘腦[32]。這些神經(jīng)細(xì)胞對(duì)光敏感，且有著調(diào)節(jié)生物鐘，控制生物節(jié)律的功能[33]。而ipRGC細(xì)胞對(duì)于藍(lán)光部分敏感性導(dǎo)致了色溫較高的光更易于作用在神經(jīng)化學(xué)層面[27，28]，而CS模型與EML模型均通過與照度相結(jié)合，巧妙地放大了該聯(lián)系，從而在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了BD療效與CS值、EML值之間的高相關(guān)性?；蛘呖梢宰鞒鲞M(jìn)一步假設(shè)：存在某種對(duì)藍(lán)光敏感的光通路使得藍(lán)光在對(duì)雙相障礙患者的光療中表現(xiàn)的更為有效，而ipRGC是其中一個(gè)較大概率的可能性。

具體而言，CS模型通過人類晝夜節(jié)律光轉(zhuǎn)導(dǎo)的假設(shè)：桿狀細(xì)胞可通過在IPL遠(yuǎn)端層中的ipRGC樹突上分流抑制性AII 細(xì)胞連接，為晝夜節(jié)律性光導(dǎo)設(shè)置高閾值，而巧合的是，在光治療情緒障礙疾病中，實(shí)驗(yàn)中所顯現(xiàn)的單日輻射與總計(jì)輻射間的差異性表明：個(gè)體對(duì)每日藍(lán)光照射劑量的需求也存在某一閾值，當(dāng)單日藍(lán)光輻射量達(dá)到閾值才會(huì)觸發(fā)響應(yīng)，這與ipRGC在晝夜節(jié)律表現(xiàn)出的高閾值存在某種程度的相似性。

故在之后LT治療BD的實(shí)驗(yàn)中，研究者可考慮使用文中簡易量化模型預(yù)測(cè)光參數(shù)對(duì)應(yīng)的響應(yīng)比例。并可使用CS值或EML值作為實(shí)驗(yàn)變量，設(shè)置CS值或EML值梯度區(qū)間較單純使用CCT衡量光源對(duì)于治療效果而言更加顯著而科學(xué)。