馬庭芳，劉暉，郭霞

(長治市人民醫(yī)院 消化內(nèi)科,山西 長治)

0 引言

結(jié)直腸癌(colorectal cancer， CRC)是一種發(fā)生在結(jié)腸或直腸部位的惡性腫瘤[1]。根據(jù)統(tǒng)計報告顯示：CRC 新發(fā)患者數(shù)排惡性腫瘤第四，且其每年發(fā)病率均呈現(xiàn)上升趨勢。2018年，CRC 死亡人數(shù)為551，269 人，占所有惡行腫瘤死亡人數(shù)的5.8%；同樣，其新發(fā)患者數(shù)為1，096，061，占比6.1%[2]。因此，CRC 的診斷及治療迫在眉睫。

外科手術(shù)是治療CRC 的主要手段，但因為CRC 早期診斷率較低及術(shù)后高復(fù)發(fā)率，導(dǎo)致CRC 手術(shù)治療失敗率較高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[3,4]。因此，對于復(fù)發(fā)性CRC 患者，可以考慮采用化療加放療同步方案[5]。三維適形放療技術(shù)在CRC 治療中應(yīng)用較廣，其配合化療藥物進行同步治療可以取得更好的療效[6]。

替吉奧是新型的氟尿嘧啶衍生物口服化療藥，廣泛應(yīng)用于消化道惡性腫瘤患者的化療[7,8]。替吉奧在多種腫瘤的治療中顯示出高效持久的抗癌活性，近年來已應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤[9]、頭頸部鱗癌[10]和非小細(xì)胞肺癌[11]等的治療。本研究將探索替吉奧同步三維適形放療在復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者中的治療效果及不良反應(yīng)，為復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者的臨床治療提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014 年1 月至2015 年1 月在本院收診治療的患者，經(jīng)病理學(xué)診斷、核磁共振成像等檢查確診為結(jié)直腸癌患者?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：①無既往化療史和化療禁忌癥；②預(yù)計生存期＞3 個月；③Karnofsky 評分≥70 分；④患者無精神疾病，家屬簽署知情同意。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)患者84 人，隨機分為2 組，對照組采用卡培他濱同步三維適形放療(卡培他濱組，36 例)；試驗組采用替吉奧同步三維適形放療(替吉奧組，48 例)。兩組患者的一般資料見表1，其不具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。

表1 患者一般資料比較

1.2 試劑

維康達(dá)替吉奧膠囊，規(guī)格：20mg×12 粒；生產(chǎn)廠家：魯南制藥。

卡培他濱，規(guī)格0.5g×12 片；生產(chǎn)廠家：羅氏制藥。

1.3 方法

1.3.1 三維適形放療

患者保持仰臥位，采用增強CT 確定病灶位置和大小，臨床靶體積(CTV)為直腸癌腫瘤的體積及其周圍臨床亞組織，放療目標(biāo)，即計劃靶體積(PTV)是CTV 并向周圍延伸10mm。照射總量達(dá)到54～56Gy，照射方法為每次1.8-2.0Gy，一周5 次。

1.3.2 化療

試驗組給與替吉奧化療，每日2 次，早晚餐后口服；體表面積≥1.5m2，60mg/次體表面積1.25～1.5m2，50mg/次；體表面積＜1.25m2， 40mg/次。連續(xù)給藥28 天，休息14 天，為一個治療周期。治療3 個周期。

對照組給與卡培他濱化療，每日2 次，早晚餐后口服，2500mg/ 次，連續(xù)給藥28 天，休息14 天，為一個治療周期。治療3 個周期。

1.4 觀察指標(biāo)

近期療效按世界衛(wèi)生組織(WHO) 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)判定：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC) 和進展(PD)，有效率=(CR+PR)/ 總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+NC)/總例數(shù)×100%。

兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物：血清胚胎抗原(CEA)和糖類抗原199(CA199)檢測分析；采取患者外周靜脈血3mL，離心后取血清，檢測CEA 和CA199 表達(dá)水平。

1.5 不良反應(yīng)觀察

根據(jù)WHO 抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)判斷化療相關(guān)不良反應(yīng)，共分為0-IV 度。

1.6 患者隨訪

表2 兩組患者近期療效比較

對納入標(biāo)準(zhǔn)的所有患者進行隨訪，以確診并開始治療日期為起點，記錄患者的生存狀態(tài)及生存時間。以2016 年1 月31 日為隨訪截止日期，死亡狀態(tài)或最后一次隨訪為終點。記錄患者的第1 年、第2 年和第3 年生存率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示；計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Kaplan-Meier 分析患者的生存周期(Overall Survival，OS)并用Log-Rank 法檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

全部患者均按照計劃完成治療，替吉奧組的有效率和疾病控制率(DCR)分別為78.26%和95.66%；對應(yīng)地，卡培他濱組分別為50.00%和81.58%；替吉奧組有效率和DCR 均顯著高于卡培他濱組(均P＜0.05)(表2)。

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物

圖1 患者CEA 表達(dá)變化

圖2 患者CA199 表達(dá)變化

治療前，替吉奧組和卡培他濱組患者的CEA 及CA199 均無顯著差異(均P＞0.05)。治療后，替吉奧組及卡培他濱組患者的CEA 及CA199 均顯著下降，和治療前有顯著差異(表3)。另外，替吉奧組和卡培他濱組治療后的CEA(t=2.344，P=0.023)及CA199(t=1.123，P=0.034) 均具有統(tǒng)計學(xué)意義，證明替吉奧組治療效果優(yōu)于卡培他濱組。

表3 患者血清標(biāo)志物

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

全部患者均進行不良反應(yīng)評價，兩組患者僅在手足綜合征具有差異，卡培他濱組重于替吉奧組(P=0.012)；其他包括脊髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)毒性和靜脈炎均不具有顯著差異(均P＞0.05)(表4)。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較

2.4 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

統(tǒng)計兩組患者的生存率，分析不同治療方式對患者生存的影響。替吉奧組患者的第1 年、第2 年、第3 年生存率分別為85.71%、73.46% 和51.02%；對應(yīng)地，卡培他濱組分別為81.58%、60.53% 和42.11%。其中，兩組患者的第2 年和第3 年生存率具有顯著差異，替吉奧組明顯優(yōu)于卡培他濱組(P=0.012 和P=0.023)；患者的第1 年生存率不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.231)(表5)。替吉奧組的中位生存時間為37±3.4個月，卡培他濱組為32.5±2.9 個月，兩組患者生存曲線比較具有顯著差異(χ2=1.810，P=0.017)(圖3)。

表5 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

圖3 兩組患者生存曲線比較

3 討論

結(jié)直腸癌在我國發(fā)生率高，但早期檢出率低，導(dǎo)致結(jié)直腸癌成為我國癌癥相關(guān)死亡的主要因素之一，嚴(yán)重威脅生命健康。盡管，結(jié)直腸癌的治療方案較多，但是其預(yù)后較差，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，生存率低。因此，針對復(fù)發(fā)性結(jié)直腸患者，考慮到其大部分為老年患者，手術(shù)風(fēng)險較高，應(yīng)考慮提高其生存質(zhì)量及生存時間。近年來，三維適形放療同步化療逐漸在復(fù)發(fā)性結(jié)直腸的治療中占據(jù)主要地位。

替吉奧是細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物。屬于胸苷酸合成酶抑制劑，主要通過影響核酸的生物合成達(dá)到抗腫瘤的作用。胸苷酸合成酶抑制劑最典型的一個藥物是氟尿嘧啶(5-FU)，廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤(胃，食道，腸，胰腺及肝癌)[10,12]和乳腺癌[13]，宮頸癌[14]等等。5-FU 屬于細(xì)胞周期特異性藥物，主要抑制S 期DNA 的合成[15]。5-FU 抗癌效果顯著，但是毒副作用也很大；因此，在5-FU 的基礎(chǔ)上便產(chǎn)生了其衍生物——替加氟[16]。

替加氟(tegafur.TF) 在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化后逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU 而起到抗腫瘤的作用。替加氟的作用機制、療效及抗癌譜與5-FU 相似，但作用持久，吸收良好，毒性較低。其化療指數(shù)為5-FU 的2 倍，毒性僅為5-FU 的1/4 到1/7。進一步，在替加氟的基礎(chǔ)上添加2 種調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶和奧替拉西鉀，產(chǎn)生了替吉奧。

本研究采用替吉奧同步放療治療復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者，其有效率為78.26%；而卡培他濱組有效率為50.00%，兩組有效率具有顯著差異(P=0.008)。進一步分析患者的生存率，結(jié)果顯示替吉奧組患者的中位生存時間為(37±3.4)個月，卡培他濱組為(32.5±2.9)個月，替吉奧組患者生存時間顯著高于卡培他濱組(χ2=1.810，P=0.017)。其中，替吉奧組患者的第2年和第3 年生存率分別為78.26%、95.66%，優(yōu)于卡培他濱組60.53%和42.11%。同時，本研究分析了患者的不良反應(yīng)，主要為脊髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)毒性和靜脈炎，其均不具有顯著差異。不同的是，替吉奧組患者的手足綜合征癥狀輕于卡培他濱組。

綜上所述，替吉奧口服化療可以有效延長復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者的生存時間，且其不良反應(yīng)耐受，給藥方便，更利于老年患者治療。同時，替吉奧同步三維適形放療效果優(yōu)于卡培他濱同步三維適形放療，其手足綜合征癥狀較輕，安全性好，是一種有效的臨床治療方法。