肖娟，辛小娟

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，重慶 400016)

0 引言

肺炎克雷伯桿菌是臨床常見(jiàn)致病菌，近年來(lái)肺炎克雷伯桿菌已經(jīng)取代大腸埃希菌成為亞洲地區(qū)細(xì)菌性肝膿腫主要病原菌[1]，該菌不僅可導(dǎo)致肝膿腫同時(shí)可隨血流播散導(dǎo)致其他組織器官如眼、腦、肺、筋膜、骨髓、腎等的轉(zhuǎn)移性感染即侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征(IKPLAS)。IKPLAS最早由臺(tái)灣地區(qū)的學(xué)者報(bào)道，后陸續(xù)在北美、歐洲、南亞等地區(qū)均有報(bào)道，現(xiàn)已經(jīng)成為全球性疾病[2]，該綜合征表現(xiàn)隱匿，容易誤診漏診，本文對(duì)該病特征進(jìn)行總結(jié)以加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征的發(fā)病率為 3.5%～20.0%[3]，好發(fā)于亞洲人群[4]，目前好發(fā)于亞洲人群原因不清，有研究顯示亞洲健康成年人腸道肺炎克雷伯菌的定植率為75%，而歐洲健康成年人腸道肺炎克雷伯菌的定植率僅為10%～19%，Ko等人發(fā)現(xiàn)從患有侵襲性綜合征的亞洲患者中分離出的肺炎克雷伯菌毒力比從亞洲以外的患者中分離到的毒力要強(qiáng)得多，這提示該綜合征好發(fā)于亞洲人群的原因可能在于亞洲人群肺炎克雷伯桿菌的定植率更高和亞洲人群更易感染高毒力肺炎克雷伯桿菌[5-7]。社區(qū)獲得的肺炎克雷伯菌感染者比醫(yī)院獲得的感染者更加容易合并侵襲綜合征[8,9]，且多為高粘稠菌株[10]。多個(gè)研究證明，糖尿病尤其是控制不佳的糖尿病是患肺炎克雷伯菌肝膿腫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)易導(dǎo)致該類患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性感染[11-13]，并且它與眼內(nèi)炎患者的不良視力結(jié)局有關(guān)。糖尿病患者機(jī)體免疫力下降，血管內(nèi)膜異常，機(jī)體對(duì)病菌的清除能力降低，同時(shí)糖尿病患者腸道屏障功能受損，菌群失調(diào)，定植于腸道的肺炎克雷伯桿菌內(nèi)源性感染機(jī)會(huì)增加，而且糖尿病患者血糖長(zhǎng)期處于較高水平可損害其中性粒細(xì)胞對(duì)高毒力的K1、K2血清型別的肺炎克雷伯桿菌的吞噬，從而導(dǎo)致糖尿病患者更易出現(xiàn)肺炎克雷伯菌肝膿腫及侵襲綜合征[14,15]。除了糖尿病，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血小板減少是轉(zhuǎn)移性感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]，膿腫直徑＜55 mm、合并脂肪肝和高血壓患者更易并發(fā)侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征[17,18]。

2 病原學(xué)特征

目前在社區(qū)獲得性感染及醫(yī)院獲得性感染中，肺炎克雷伯桿菌是較常見(jiàn)的革蘭陰性致病菌之一。根據(jù)粘液表型的不同，肺炎克雷伯菌被分為高毒力肺炎克雷伯菌(hVKP)和經(jīng)典的肺炎克雷伯菌(cKP)。大部分導(dǎo)致侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征的菌株為高毒力菌株，與經(jīng)典的肺炎克雷伯菌不同，高毒力肺炎克雷伯菌更易引起侵襲性及遷徙性感染[19,20]，且死亡率高于經(jīng)典的肺炎克雷伯菌甚至是多重耐藥肺炎克雷伯桿菌[21]。高毒力肺炎克雷伯菌具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：1)會(huì)導(dǎo)致年輕、健康人群的感染，男性多于女性，男女比例約為1.5：l～2.5：1[22]；2)它具有較強(qiáng)的侵襲性，可導(dǎo)致如眼內(nèi)炎、肺膿腫、腦膜炎、腦膿腫等遷徙性感染。3)高毒力型菌株培養(yǎng)后的菌落多表現(xiàn)為高黏性，實(shí)驗(yàn)室常用黏絲試驗(yàn)來(lái)判斷肺炎克雷伯菌是否具備高黏特性[14]，但應(yīng)警惕的是某些高毒力肺炎克雷伯菌的黏絲試驗(yàn)都是陰性[23]。高毒力肺炎克雷伯菌具有高度侵襲性，感染患者易出現(xiàn)感染遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散，該特征主要與其重要的毒力基因、莢膜多糖及鐵攝取蛋白有關(guān)[24]。根據(jù)不同的莢膜多糖將可肺炎克雷伯桿菌分為不同的血清型別，目前已確定了78個(gè)莢膜血清型別的肺炎克雷伯菌。表現(xiàn)出高毒力特性的有Kl、K2、K4、K5、K16、K20、K54、K57、KNl型菌株。其中以K1和K2型菌株毒力最強(qiáng)[14,25]，與人類各種侵襲性感染密切相關(guān)。除此之外，目前發(fā)現(xiàn)的與肺炎克雷伯桿菌毒力相關(guān)的因素還有該細(xì)菌編碼尿素囊、菌毛、脂多糖、鐵攝取系統(tǒng)的基因[26]，有研究顯示黏液表型調(diào)節(jié)基因(rmpA)通過(guò)其編碼的RmpA蛋白可激活莢膜多糖的表達(dá)，從而增加莢膜的產(chǎn)量，rmpA與高毒力肺炎克雷伯菌具有顯著的相關(guān)性，高毒力菌株內(nèi)rmpA基因的攜帶率接近100%[24]，此外攜帶有Alls因子、黏液相關(guān)基因A、黏液表型調(diào)節(jié)基因、鐵離子獲取因子Kfu的肺炎克雷伯菌毒性更強(qiáng)，更易合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性感染[27-29]。需注意的是在鑒定菌株的毒力時(shí)，不能僅憑血清型別或者是否具有高黏性特征來(lái)判斷是否為高毒力菌株，而應(yīng)同時(shí)結(jié)合菌株的基因型特性和表型綜合來(lái)判斷菌株的毒力。

3 臨床特征

侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征起病隱匿，病情危重，臨床癥狀、體征不典型，常見(jiàn)的癥狀為發(fā)熱、寒顫、腹痛，1/4的患者合并有惡心、嘔吐[30,31]，實(shí)驗(yàn)室檢查常見(jiàn)白細(xì)胞增多，血小板減少，血中C反應(yīng)蛋白，葡萄糖濃度升高以及肝功能異常[30]。目前診斷肝膿腫的常見(jiàn)影像學(xué)工具有超聲、CT、MRI。在超聲中，肝膿腫病灶表現(xiàn)為一個(gè)或數(shù)個(gè)呈圓形、類圓形或不規(guī)則形低回聲病變，病變內(nèi)透聲不佳；在CT中，病灶呈片狀或分葉狀的低密度影，邊緣不清，一般增強(qiáng)掃描后邊緣可明顯強(qiáng)化，而內(nèi)部無(wú)強(qiáng)化；MRI對(duì)炎癥敏感，部分研究顯示在早期診斷肝膿腫方面優(yōu)于CT及超聲，具體表現(xiàn)為膿腫在T1WI中呈現(xiàn)明顯低信號(hào)，在T2WI中呈現(xiàn)高信號(hào)，另外較為多見(jiàn)的是在DWI呈高信號(hào)、對(duì)應(yīng)ADC圖呈低信號(hào)，但也有少數(shù)在DWI呈低信號(hào)，對(duì)應(yīng)ADC圖呈高信號(hào)。相比于非肺炎克雷伯菌肝膿腫，肺炎克雷伯菌肝膿腫多表現(xiàn)為單發(fā)、單葉、實(shí)性、多房、薄壁、腔中有壞死灶，膿腔內(nèi)常有氣體產(chǎn)生，且多液化不良，形成不成熟肝膿腫[14,32-35]。有研究認(rèn)為，當(dāng)肝膿腫直徑＜5cm時(shí)更易發(fā)生轉(zhuǎn)移[36]，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肺、眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)[30,37]。眼內(nèi)炎是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，遷徙感染導(dǎo)致的眼內(nèi)炎發(fā)病率占肺炎克雷伯菌肝膿腫的3.3%～10.O%，合并眼內(nèi)炎患者癥狀往往是細(xì)微的，容易被忽視，早期就可出現(xiàn)晶狀體的破壞、眼內(nèi)壓升高和視網(wǎng)膜的脫離等，疾病進(jìn)展快，預(yù)后不良，即使積極的抗菌治療也有很高的失明風(fēng)險(xiǎn)[38,39]，左眼發(fā)病率高于右眼，約25%～30%可累及雙眼[40]。其他遷徙性感染包括化膿性關(guān)節(jié)炎、壞死性筋膜炎、骨髓炎、腎和腎周膿腫、脾膿腫、前列腺膿腫、感染性心內(nèi)膜炎等。

4 治療

目前針對(duì)侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征的治療尚無(wú)明確的指南，公認(rèn)的是需早期足量、足療程靜脈應(yīng)用對(duì)肺炎克雷伯桿菌敏感的抗生素。近年來(lái)肺炎克雷伯桿菌感染率越來(lái)越高，且對(duì)多種抗菌藥物的耐藥率正在上升，甚至不斷有文獻(xiàn)報(bào)道分離出耐碳青霉烯的肺炎克雷伯桿菌，2018年中國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CHINET)研究結(jié)果提示肺炎克雷伯桿菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率從2005年到2018年，上升超過(guò)8倍[41]，但分離出的對(duì)多種抗生素耐藥及耐碳青霉烯的肺炎克雷伯桿菌主要來(lái)源于在呼吸道、尿路感染中，在細(xì)菌性肝膿腫中除了對(duì)氨芐西林天然耐藥外對(duì)大多數(shù)抗生素均敏感[42,43]。輕中癥患者常選用第三代頭孢菌素、氟喹諾酮類、哌拉西林-他唑巴坦或聯(lián)合甲硝唑治療。重癥患者及感染ESBLs 細(xì)菌高危風(fēng)險(xiǎn)者如長(zhǎng)期住院或ICU患者、疾病嚴(yán)重、使用輔助通氣的患者，可選用碳青霉烯類治療，抗感染的療程一般為4-6周[44-47]，第三代頭孢菌素因良好的血腦屏障通透性是肺炎克雷伯菌肝膿腫合并腦膜炎的首選藥物。合并眼內(nèi)炎時(shí)，除了早期靜脈使用敏感抗生素外，若感染嚴(yán)重，可早期行玻璃體腔內(nèi)抗生素注射，必要時(shí)可多次注射治療。若暫時(shí)無(wú)藥敏結(jié)果，抗生素常選用頭孢他啶，若過(guò)敏，可用阿米卡星等替換。理論上玻璃體切割術(shù)不僅能有效的清除病原菌還有利于眼內(nèi)抗生素彌散，同時(shí)可處理眼后段疾病及控制眼壓，是一個(gè)治療感染性眼內(nèi)炎的有效方法。但對(duì)于該手術(shù)是否可改善眼內(nèi)炎患者的視力預(yù)后目前尚無(wú)定論[45,48,49]?？刂圃l(fā)的肝膿腫有利于減輕肺炎克雷伯菌的進(jìn)一步播散。針對(duì)肝膿腫，單純抗菌藥物治療適用于膿腫直徑＜3cm，一般情況好的患者[50]，有效的膿液引流是治療的關(guān)鍵，穿刺抽膿、置管引流是引流的主要手段，但對(duì)于膿腔較大、多發(fā)或者多房膿腫、穿刺引流失敗、反復(fù)膿腫者可考慮外科手術(shù)治療[51]。

侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征臨床癥狀、體征缺乏特異性，疾病進(jìn)展快，預(yù)后不良，對(duì)于不明原因發(fā)熱但常見(jiàn)感染部位未找到感染灶者，尤其當(dāng)該患者合并有糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病時(shí)，需應(yīng)注意排查是否合并本病，一旦確診，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用敏感抗生素、加強(qiáng)膿腫引流積極治療并發(fā)癥，目前關(guān)于該病的發(fā)病機(jī)制、亞洲人群易感基因、更多危險(xiǎn)因素等均未明確，仍需進(jìn)一步研究。