張開義 呂正煊 劉永莉 張樂 朱江春 喻明麗

非結核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria, NTM)指除結核分枝桿菌復合群(包括結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、非洲分枝桿菌、田鼠分枝桿菌)和麻風分枝桿菌以外的其他分枝桿菌[1]。因其發(fā)病與結核感染有共性，常被誤診為結核病，甚至因治療效果不佳而歸類于耐藥結核病或致多系統(tǒng)播散性感染[2]。近年來, 隨著臨床對NTM培養(yǎng)的日益重視和普及, 檢出的NTM菌株比例明顯增高。膿腫分枝桿菌屬于NTM中的快速生長菌，其在NTM患者中占比非常高，部分地區(qū)甚至可達到80%[3]。筆者報告1例膿腫分枝桿菌感染致多系統(tǒng)播散感染患者在診治過程中的問題與誤區(qū)，分享該病在診斷、制訂治療方案方面的相關經驗與教訓。

臨床資料

患者，男，58歲，教師。于2018年6月9日因“反復咳嗽、發(fā)熱1月余，加重伴胸悶、氣促、雙下肢水腫1周”，就診于昆明市第三人民醫(yī)院。既往無慢性肺部疾病、高血壓、冠心病、糖尿病及腎病病史，無吸煙史。

患者于既往2017年7月12日因“發(fā)熱、咳嗽1月余”在瀾滄縣人民醫(yī)院就診，臨床考慮肺部感染，規(guī)律抗生素治療2周無效后于7月28日轉至普洱縣人民醫(yī)院，行痰涂片抗酸桿菌檢查陰性，結合患者病情、治療情況及胸部CT表現，臨床疑診為肺結核，予乙胺吡嗪利福異煙片(4片/d，頓服)治療至2017年12月，咳嗽及發(fā)熱癥狀較前有所緩解。但12月20日患者上述癥狀加重并伴胸悶，入住普洱市人民醫(yī)院，仍疑診為肺結核并發(fā)肺部感染，在原抗結核藥品治療方案的基礎上加用“亞胺培南-西司他丁鈉”，治療近1個月后復查CT，顯示肺部病灶吸收不明顯，于2018年1月24日轉診至昆明醫(yī)科大學某附屬醫(yī)院就診，行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)未檢出致病菌，半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)試驗1.16 μg/ml(正常值<0.5 μg/ml)，考慮“深部真菌感染”而給予“伏立康唑”治療3周后癥狀緩解不明顯，于春節(jié)前(2月14日)出院回原住地，在當地醫(yī)院門診間斷給予“左氧氟沙星、氨茶堿、地塞米松”治療。5月8日因“咳嗽、咳痰加重，反復發(fā)熱伴右側頸部淋巴結腫大1周”就診于云南省某腫瘤醫(yī)院，行淋巴結切除，病理切片顯示大量淋巴細胞及組織細胞浸潤，未檢出惡性細胞，結合患者抗結核治療病史及胸部CT表現改變，考慮“耐藥性肺結核可能”，給予止咳、平喘及退熱對癥治療，因需進一步治療肺結核而轉至我院。

6月9日入院診治：體溫36.8 ℃，脈搏123次/min，呼吸頻率24次/min，血壓 133/87 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血氧飽和度(SaO2)為70%(未吸氧)?；颊呱裰厩宄?、貧血貌，右頸部切口愈合良好，雙側頸部觸及多枚蠶豆大小淋巴結腫大，質韌，邊界清，活動可，雙肺呼吸音低，可聞及散在濕性啰音，無胸膜摩擦音。心律齊，腹軟，無壓痛、反跳痛，雙下肢膝關節(jié)以下凹陷性水腫。實驗室檢測(括號內數值為正常值)：白細胞(WBC)19.85×109/L[(4～10)×109/L]、中性粒細胞(NEUT)18.09×109/L[(2～7)×109/L]、紅細胞(RBC)3.03×1012/L[(3.5～5.5)×1012/L]、血紅蛋白(Hb)83 g/L(110～160 g/L)、C-反應蛋白(CRP)29.69 mg/L(0～6 mg/L)、降鈣素原(PCT)1.098 μg/L(<0.05 μg/L)、血液酸堿度(pH)7.45(7.35～7.45)、氧分壓(PaO2)53 mm Hg(80～100 mm Hg)、二氧化碳分壓(PaCO2)46 mm Hg(35～45 mm Hg)。結核菌素試驗(PPD試驗)及結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)均陰性，并送檢血培養(yǎng)及進行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)。初步臨床診斷為耐藥肺結核并發(fā)肺部感染、淋巴結結核可能，肺部腫瘤、淋巴瘤待排除，心功能不全?？紤]到既往抗生素使用情況，給予莫西沙星注射液400 mg/d抗感染治療，同時給予呋塞米注射液利尿以減輕心臟負荷。

6月10日胸部CT顯示雙肺門周圍局限片絮狀模糊影及小斑片狀實變影(圖1)。6月12日電子支氣管鏡檢查可見隆突下淋巴結腫大并壓迫左右主支氣管，雙側支氣管黏膜明顯肥厚伴管腔狹窄；支氣管刷檢物及肺泡灌洗液涂片抗酸桿菌陰性，肺泡灌洗液GeneXpert MTB/RIF檢測陰性，支氣管鏡肺活檢(TBLB)及支氣管刷檢物脫落細胞學檢查未檢出惡性細胞，無肺結核及肺部腫瘤診斷依據。患者經對癥治療，胸悶、氣促及雙下肢水腫明顯減輕，但仍反復發(fā)熱，最高達39.0 ℃以上，無明顯規(guī)律。

6月20日抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)檢測陽性，多學科專家會診考慮ANCA相關性血管炎，考慮炎癥感染，血管內皮損傷誘發(fā)，給予甲強龍320 mg/d治療5 d。6月25日實驗室復查，顯示WBC、NEUT、RBC、CRP、PCT較前均明顯改善(分別為34.32×109/L、33.75×109/L、3.30×1012/L、28.66 mg/L、2.691 μg/L)，Hb(85 g/L)及PaO2(55 mm Hg)無改變，再次送檢血培養(yǎng)，并行免疫球蛋白/T細胞抗原受體(Ig/TCR)基因重排，以除外T淋巴細胞瘤[4]。6月27日血培養(yǎng)菌落涂片檢出非結核分枝桿菌生長(圖2，3)，6月28日支氣管肺泡灌洗液分枝桿菌22項鑒定為龜分枝桿菌膿腫亞型，修正診斷為非結核分枝桿菌病(龜-膿腫分枝桿菌病)，心功能不全，待排除淋巴結NTM感染及淋巴瘤；遂給予氯法齊明100 mg、克拉霉素1000 mg、阿米卡星400 mg、莫西沙星400 mg口服(均為1次/d)行抗膿腫分枝桿菌治療[5]。

7月3日患者體溫明顯下降，咳嗽、胸悶、氣促癥狀改善，血常規(guī)復查，顯示WBC、NEUT、RBC、Hb、CRP、PCT、PaO2均較前有所改善(分別為18.94×109/L、18.51×109/L、2.95×1012/L、79 g/L、18.65 mg/L、0.906 μg/L、64 mm Hg)。藥敏試驗報告對阿米卡星及利奈唑胺敏感；對莫西沙星及克拉霉素中介；對利福平、利福布汀、乙胺丁醇、亞胺培南-西司他丁鈉、頭孢西丁鈉、多西環(huán)素、阿奇霉素、加替沙星、磺胺甲惡唑耐藥。遂在原治療方案基礎上增加利奈唑胺(600 mg/次，2次/d)抗膿腫分枝桿菌治療[6]。

7月8日患者右側腹股溝出現包塊，生長迅速。7月10日腹部CT檢查提示雙側腹股溝區(qū)團塊狀影，炎性改變，淋巴結增大，占位性病變待排除，前列腺見點狀高密度影、鈣化灶(圖4)。行右側腹股溝包塊切除手術組織標本病理檢查，可見右髂窩淋巴結慢性肉芽腫性炎伴壞死，結合臨床考慮分枝桿菌感染(圖5)，組織標本MTB-DNA檢測陰性，并采集膿液送檢驗科行細菌培養(yǎng)。

7月27日，患者體溫正常，基本無咳嗽、胸悶、氣促癥狀，但出現頭昏、乏力等癥狀；6月25日的血培養(yǎng)報告檢出非結核分枝桿菌，7月8日的淋巴結膿液培養(yǎng)報告為非結核分枝桿菌，均鑒定為龜分枝桿菌膿腫亞型。實驗室復查，血常規(guī)和血氣：WBC和RBC均低于正常值(分別為3.13×109/L、2.14×1012/L)，PCT進行性降低(0.378 μg/L)，PaO2仍偏低(72 mm Hg)，貧血再次加重(Hb 53 g/L)，提示應排除消化道活動性出血及藥物性溶血反應；骨髓穿刺提示骨髓增生異常、骨髓抑制，考慮為利奈唑胺所致不良反應，調整其使用劑量為600 mg/次，1次/d，并給予輸注懸浮紅細胞糾正貧血。胸部CT檢查顯示：雙肺門周圍局限片絮狀模糊影及小斑片狀實變影，滲出病灶較前吸收減少(圖6)。修改診斷為龜分枝桿菌膿腫亞型肺病并血液及淋巴結播散、重度貧血、骨髓抑制、心功能不全。8月8日血液檢查：RBC、Hb、PaO2仍偏低(分別為2.87×1012/L、75 g/L、74 mm Hg)；2次血培養(yǎng)復查無細菌生長，胸部CT復查可見肺部病灶明顯吸收減少?；颊卟∏楹棉D出院，院外繼續(xù)進行規(guī)律治療。

圖1 胸部CT掃描可見雙肺門周圍局限片絮狀模糊影及小斑片狀實變影(2018-06-10) 圖2 患者血培養(yǎng)增菌液轉種血瓊脂平板72 h后菌落生長情況，可見75 mm血培養(yǎng)皿四區(qū)生長出白色、突起小菌落伽馬溶血(2018-06-25) 圖3 患者菌落涂片抗酸染色(×1000)，鏡下見抗酸陽性桿菌，形態(tài)不規(guī)則，部分有分枝(2018-06-27) 圖4 腹部CT掃描可見雙側腹股溝區(qū)團塊狀影，炎性改變，淋巴結增大，占位性病變待排陽；前列腺可見點狀高密度影、鈣化灶(2018-07-10) 圖5 右側腹股溝淋巴結組織病理檢查(HE ×1000)可見較多淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及組織細胞浸潤，伴有肉芽腫性炎及壞死，抗酸染色呈陽性 圖6 胸部CT掃描可見雙肺門周圍局限片絮狀模糊影及小斑片狀實變影較前明顯吸收減少(2018-07-27)

出院3個月末隨訪，門診血常規(guī)復查指標均正常，患者病情穩(wěn)定。6個月末當地醫(yī)院復查，胸部CT檢查顯示肺部病灶進一步吸收，遂停用阿米卡星；治療12個月病情無反復，停用利奈唑胺，繼續(xù)使用氯法齊明、克拉霉素及莫西沙星治療。定期電話隨訪，截止投稿前已囑患者將克拉霉素減量至500 mg/d，并鞏固治療6個月。

討 論

1903年，Friedman首次從龜甲中分離出龜分枝桿菌, 最初命名為偶發(fā)-龜型復合物, 直到1955年Gordon等將其單獨定為一個種，1972年再將其分為龜亞種、膿腫亞種和類分枝桿菌3個亞種，但由于龜亞種和膿腫亞種對藥品的敏感程度及化療方案不同, 使得美國胸科協會于1992年將膿腫亞種從龜分枝桿菌中獨立出來, 稱為膿腫分枝桿菌[7-9]，在Runyon分類法中屬Ⅳ組快速生長分枝桿菌[10]。

膿腫分枝桿菌病可播散至肺臟、脾臟、皮膚及淋巴結，引起發(fā)熱、淋巴結腫大、皮疹、紅斑及結節(jié)，需通過淋巴結、皮膚及脾臟活檢、組織培養(yǎng)、肺泡灌洗液以及血培養(yǎng)確診[11]。在國內外文獻以肺病及皮膚感染報道較多，但血液中培養(yǎng)或分離出膿腫分枝桿菌報道罕見，僅有1例“從血液中分離出膿腫分枝桿菌”在檢驗醫(yī)學中報道[12]和3例通過血培養(yǎng)檢出[13-15]；而且2例考慮為導管相關血行感染[13-14]?？赡芘c臨床對血培養(yǎng)重視程度不夠、不能多次留取標本或者未能選擇最佳留取標本時機、抗生素治療干擾，以及培養(yǎng)所需時間較普通細菌長，且普通實驗室無法進行菌種鑒定有關；膿腫分枝桿菌播散性感染的報道也很少見[16-22]，可能與播散性患者多出現在疾病后期，進展快、預后差、死亡率高，一些患者在診治能力有限的情況下，可能未能明確診斷即發(fā)生死亡有關。Fukui等[23]從35例播散性膿腫分枝桿菌感染患者的臨床表現、診治及轉歸情況等相關因素分析發(fā)現，接受免疫抑制劑治療和血培養(yǎng)陽性對于膿腫分枝桿菌感染患者來說可能是致命的，感染播散至多個系統(tǒng)后則往往病情進展快、并發(fā)癥多、預后不佳。

NTM肺病因其臨床癥狀與肺結核相似，臨床上很容易被誤診為肺結核，且當反復痰涂片及培養(yǎng)均未能檢出病原學診斷依據時，臨床對兩者的鑒別異常艱難。在反復以“肺部感染”及“肺結核”治療效果不佳時，臨床往往考慮耐藥結核病或者腫瘤。既往在大部分非?？漆t(yī)院尤其是基層醫(yī)院，醫(yī)生常通過痰涂片和(或)影像學表現來診斷肺結核；若診斷性治療初期癥狀有改善，后期效果不佳則常會考慮耐藥結核病而誤診誤治。近些年，隨著T-SPOT.TB及GeneXpert MTB/RIF在大部分地州醫(yī)院開展，這一現象已逐漸減少。本例患者初期病情較輕，以肺部感染診治，且在抗感染治療無效后及時轉診，對于縣級醫(yī)院并無過錯；轉診后行診斷性抗結核藥品治療，初期有改善，導致臨床認為抗結核治療有效，可能與利福平和乙胺丁醇有一定治療效果有關；在持續(xù)抗結核藥品治療5個月后患者病情反復，并出現多發(fā)淋巴結腫大及反復發(fā)熱情況，臨床極易考慮合并其他細菌感染或耐藥產生，但在治療1個月后無明顯改善而再次轉診；轉診后進行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)未能找到病原學診斷依據，但半乳甘露聚糖試驗結果高于正常，給予抗真菌治療3周后癥狀緩解不明顯，患者回當地繼續(xù)治療。直至3個月后患者病情加重，并伴右側頸部淋巴結腫大，經排除腫瘤后考慮耐藥結核病而轉診至我院。

本例患者至我院就診時以“發(fā)熱、咳嗽、胸悶、氣促”為主要癥狀，胸部CT掃描可見小結節(jié)狀病灶及實變影，就癥狀及影像學表現仍考慮為結核病并發(fā)肺部感染可能。但在結核病相關免疫學、細菌學及分子生物學檢查均陰性、診斷性抗結核治療效果不佳的情況下，認為缺乏肺結核診斷依據，不宜再繼續(xù)抗結核治療，應進一步除外真菌、血管炎性疾病、淋巴瘤及血液系統(tǒng)疾病。隨即積極進行血液、痰液的涂片、培養(yǎng)分子生物學檢測，以及抗可溶性抗原(ENA)、抗中性粒細胞胞質抗體及免疫球蛋白細胞受體基因重排檢查，直到第1次血液培養(yǎng)出分枝桿菌生長，才將診斷思路重新調整到分枝桿菌感染；進一步經支氣管肺泡灌洗液分枝桿菌22項及膿液基因芯片鑒定為龜分枝桿菌膿腫亞型，根據《非結核分枝桿菌病診斷與治療專家共識解讀》[24]，結合外周白細胞、中性粒細胞明顯升高及2次血培養(yǎng)、淋巴結病理切片結果，認為膿腫分枝桿菌感染診斷明確，并已引起淋巴結及血液播散感染，依照膿腫分枝桿菌肺病治療方案及藥敏試驗結果制定治療方案。在藥敏試驗結果未回報之前給予經驗性用藥1周后體溫開始下降，但復查炎性指標(WBC、NEUT、CRP、PCT)并未恢復正常，且有雙側腹股溝淋巴結進一步播散；在藥敏試驗結果匯報后及時調整治療方案，用藥3周后復查炎性指標逐漸恢復至正常范圍，胸部CT復查也顯示肺部病灶明顯吸收，患者精神、飲食、體質量及活動能力明顯改善。但在入院治療初期因抗中性粒細胞胞質抗體結果陽性，考慮為血管炎性疾病，在加用甲強龍治療5 d后復查炎性指標驟升，可能是細胞免疫抑制加快了感染播散，提示臨床醫(yī)師在處理NTM播散性患者時，除了應關注疾病本身特點外，還需掌握并發(fā)癥聯合治療的影響。

綜上，膿腫分枝桿菌病治療周期長，需在培養(yǎng)轉陰至少1年后才可以停藥[2,25]；且在治療期間，藥物不良反應大[26-29]、對藥品耐受性差、臨床診療療程不足、用藥不規(guī)范、患者依從性差等因素均易導致疾病復發(fā)，給患者帶來極大的心理痛苦及經濟壓力。臨床醫(yī)師應提高對NTM病的認識，嚴格遵從循證醫(yī)學診療程序。若診斷性抗結核治療效果差，反復抗酸桿菌檢測陽性，除考慮耐藥結核病外，還需排除NTM可能，應積極對患者痰液、血液或者其他標本進行新型分子生物學方法[30-33]檢測，做到早發(fā)現、早診斷、早治療，定時、定期隨訪，降低疾病損害及出現播散性感染的可能性，提高治愈率。