王園園，郭軍輝，劉培民*，段海瑞，朱甜甜

(1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450002)

0 引言

酪氨酸蛋白激酶 (PTKs) 是一類能催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上并使其發(fā)生磷酸化的蛋白激酶。PTKs在細胞信號轉(zhuǎn)導通路中占據(jù)十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細胞的增殖、分化、死亡等一系列過程，它們的異常表達會激活一系列下游信號傳導通路，使細胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，最終導致腫瘤的產(chǎn)生[1-2]。因此，可以通過抑制酪氨酸激酶，來阻斷腫瘤細胞內(nèi)的信號傳遞，從而達到抗腫瘤的目的。目前，已有多種靶向于酪氨酸激酶的小分子抗腫瘤藥物，即以PTK為靶點的蛋白酪氨酸激酶抑制劑(TKI)應用于臨床治療腫瘤，療效得到認可。酪氨酸激酶抑制劑(TKI)最常見的副作用為乏力、皮疹、腹瀉、手足綜合征、高血壓、蛋白尿等。而經(jīng)酪氨酸激酶抑制劑治療后出現(xiàn)的畏寒癥狀卻往往容易被忽視，以手足冷、腹部發(fā)涼較為明顯，尤其以表皮生長因子受體(EGFR)家族和血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(VEGFR)家族為代表。

畏寒不僅僅是主觀感受，腫瘤病人大部分都會面臨生存期短、生活質(zhì)量差等問題，因此改善患者生活質(zhì)量、減輕痛苦癥狀也是腫瘤治療的關(guān)鍵。一般認為，這種畏寒癥狀的出現(xiàn)與相應血管遭到破壞、血流量(熱量)減少，以及藥毒損害有關(guān)。中醫(yī)認為畏寒屬機體陽氣不足，不能達于四肢末端、溫煦臟腑。督灸是在大椎穴至腰俞穴脊柱區(qū)間的督脈、膀胱經(jīng)上施灸的一種中醫(yī)外治方法?！渡窬慕?jīng)綸》記載：“艾灸以火性熱而至速，體柔而用剛，能消陰翳，走而不守，善入臟腑。取艾之辛香作炷，能通十二經(jīng)，入三陰，理氣血，以治百病效如反掌?！倍骄淖鳛槲铱频闹嗅t(yī)特色治療之一，在腫瘤患者中的應用已久。督灸療法為綜合療法，集經(jīng)絡、腧穴、藥物、灸法于一身，通過艾絨助力、姜汁增效，激發(fā)經(jīng)絡功能，調(diào)節(jié)臟腑氣血，平衡陰陽，御寒抗邪；督灸通陽，助先后天之本抵御藥毒，能從根本上改善藥毒損害所致的畏寒癥狀，進而達到防治疾病的目的。目前，關(guān)于督灸改善酪氨酸激酶抑制劑治療后出現(xiàn)的畏寒癥狀的文獻報道很少見，現(xiàn)報道如下。

1 督灸溯源

督灸又名“長蛇灸”、“鋪灸”、“督脈鋪灸”，作用于背部督脈、夾脊穴、膀胱經(jīng)第一、二側(cè)線，從上、中、下三處點燃艾炷進行施灸，其狀如長蛇，故名長蛇灸?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》載“病在骨，焠針藥熨”，《素問·骨空論》記載：“督脈生病話督脈，治在上，用骨、針、藥熨”，《肘后備急方》中所記載的熨劑成為了藥熨療法的雛形，首次對其進行記載，并描述了隔蒜灸、隔鹽灸、隔椒灸等灸法，后世以此為理論基礎，形成了獨具特色的灸療方法-督灸。督灸由浙江名老中醫(yī)羅詩榮教授在藥熨療法和隔物灸療法改進的基礎上挖掘，山東崇桂琴教授大膽改良、創(chuàng)立并命名，最初用于治療強直性脊柱炎而流傳。該療法較單純艾灸而言，集多重因素于一身，作用綜合，針對性強，具有施灸面積廣、熱力深透、溫通力強、作用持久等優(yōu)勢[3]?！渡窬慕?jīng)綸》記載：“艾灸以火性熱而至速，體柔而用剛，能消陰翳，走而不守，善入臟腑。取艾之辛香作炷，能通十二經(jīng)，入三陰，理氣血，以治百病效如反掌?！彪S著臨床研究的深入，現(xiàn)已廣泛應用于各科疾病的治療中，且療效確切。

2 酪氨酸激酶抑制劑治療后出現(xiàn)的畏寒癥狀相關(guān)探析

酪氨酸激酶分為受體型和非受體型，受體型常以表皮生長因子受體(EGFR)家族和血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(VEGFR)家族為代表。其中具有代表性的藥物如吉非替尼，安羅替尼。吉非替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，通過競爭表皮生長因子受體酪氨酸激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點，從而阻斷下游信號傳導路徑，抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血管生成[4]。安羅替尼是一種新型小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可抑制VEGFR1-3、c-Kit、PDGFRβ的激酶活性，發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[5]。上述二種藥物均具有破壞血管、抑制血管生成的作用。

酪氨酸激酶抑制劑最常見的副作用為手足綜合征、腹瀉。關(guān)于手足綜合征的發(fā)生機制主要有炎癥學說、細胞毒直接損傷學說、維生素B6缺乏學說和基因?qū)W說。也有假說認為，多靶點酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)的手足皮膚反應與血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板源性生長因子受體被抑制，使毛細血管受損，修復能力下降有關(guān)。當行走、提物或進行其他日?；顒訒r，手足部位受壓，受損的血管會遭受壓力等機械性損傷，從而出現(xiàn)手足綜合征[6]。當手足部位毛細血管受損，血液無法流通，營養(yǎng)物質(zhì)無法供應，除了會出現(xiàn)手足綜合征外，大部分病人還會感覺手足發(fā)冷，因為指端與趾端都是末梢循環(huán)比較豐富的部位，毛細血管受損，血流減少，氣血不通、陽氣不足則出現(xiàn)畏寒的表現(xiàn)，這一癥狀我們很容易忽視。另外，EGFR-TKI治療后，腹瀉發(fā)生的頻率較高，其確切機制尚不明確。相關(guān)研究表明，TKI類藥物直接作用于腸道的黏膜內(nèi)皮細胞，拮抗黏膜內(nèi)皮細胞表面的EGFR受體，抑制腸黏膜增殖[7]。也有學者認為酪氨酸激酶抑制劑抑制腸道上皮細胞中信號轉(zhuǎn)導，造成腸上皮生長、修復能力降低，導致腸黏膜萎縮，進而引發(fā)腹瀉[8]。在臨床中我們發(fā)現(xiàn)，大部分服用TKI類藥物的病人，還會出現(xiàn)腹部發(fā)涼的癥狀，考慮腸道內(nèi)依然存在血管內(nèi)皮細胞生長因子受體，一方面腸道粘膜受損，營養(yǎng)物質(zhì)無法吸收；另一方面腸道血管也在一定程度上損傷，血液供應減少，就會有腹涼的表現(xiàn)，即中醫(yī)所描述的“畏寒”。其發(fā)生多責之于體虛和藥毒損害，服用TKI類藥物的病人大多處于惡性腫瘤的晚期，正氣已經(jīng)受損，加之藥毒損傷脾胃，陽氣無以化生，而出現(xiàn)“畏寒”等陽虛的表現(xiàn)。

3 督灸療法在畏寒癥狀治療中的應用

3.1 督灸激發(fā)經(jīng)絡功能、御寒抗邪-以艾絨助力、姜汁增效

“督灸”是在大椎穴至腰俞穴脊柱區(qū)間的督脈、膀胱經(jīng)上施灸的一種中醫(yī)外治方法。督脈起于胞中，行于背部正中，上通于腦，并與腎相絡，其脈多次與手足三陽經(jīng)及陽維脈相交會，統(tǒng)帥一身陽氣，故稱“陽脈之?！?。足太陽膀胱經(jīng)在《十一脈灸經(jīng)》中稱“巨陽脈”?！端貑枴嵴摗罚骸熬揸栒咧T陽之屬也。其脈連于風府，故為諸陽主氣也?！弊闾柦?jīng)其脈連于風府，通于督脈，二經(jīng)之氣相互滲灌。督灸施灸部位主要以督脈為中心，經(jīng)過夾脊穴、膀胱經(jīng)第一、二側(cè)線，手足六陽經(jīng)與督脈在大椎穴相會，統(tǒng)帥一身陽氣；足太陽膀胱經(jīng)又稱“巨陽脈”，施灸部位以陽經(jīng)為主。督灸療法為綜合療法，集經(jīng)絡、腧穴、藥物、灸法于一身，對畏寒癥狀的緩解與消除最為有效。艾絨由艾葉制成，味苦辛，性溫，歸肝脾腎經(jīng)，具有溫經(jīng)散寒、行氣活血的作用，借助艾灸熱力滲透入里，激發(fā)經(jīng)絡功能，從而到達到溫經(jīng)散寒，疏通經(jīng)絡，調(diào)和氣血的作用[9]。生姜味辛性溫，歸脾、胃、肺經(jīng)，有溫中、解表、散寒之功。施灸過程，以生姜汁作為介質(zhì)，涂抹于施灸部位，可取其強烈的走竄力以達到溫通的作用。同時，生姜中所含的姜辣素，揮發(fā)油，對皮膚有一定的刺激作用，可以滲透于人體皮膚，擴張局部血管，改善血液循環(huán)，經(jīng)艾加溫后其作用可增強數(shù)倍[10]。另外，督灸粉中丁香、沉香味辛性溫，味辛行散，性溫祛寒，善暖脾胃、散陰寒、行氣滯；肉桂辛甘大熱，既能行氣血、運經(jīng)脈，又能補火助陽、益陽消陰，尤善去痼冷沉寒。同時，以艾絨助力、姜汁增效，能激發(fā)經(jīng)絡功能、御寒抗邪，從而達到防治疾病的目的。

3.2 督灸通陽-助先后天之本抵御藥毒

督脈不僅為陽脈之海，有督領(lǐng)全身陽氣、統(tǒng)率諸陽經(jīng)的作用，同時各陰經(jīng)又通過經(jīng)別與陽經(jīng)匯合，故督脈可以溝通陰陽，統(tǒng)攝陰陽諸經(jīng)。督脈為真元之氣產(chǎn)生的經(jīng)脈，真元之氣通過三焦，布散全身，促進和調(diào)控全身各臟腑經(jīng)絡形體官竅的生理功能，在督脈上施灸可以激發(fā)人體的元陽以調(diào)動全身陽氣，從而達到通陽抗邪的功效。腎為先天之本，《靈樞·經(jīng)脈篇》曰：足少陰經(jīng)“貫脊，屬腎”，《足臂十一脈灸經(jīng)》曰：足少陰脈“循脊內(nèi)”，足少陰腎經(jīng)與脊髓直接相通，而督脈“并于脊里”與脊髓并行，腎經(jīng)與督脈不僅相通，而且督脈為“陽脈之?！?，腎陽為人體之元陽，通過督灸療法，不僅激發(fā)人體的元陽、調(diào)動全身陽氣，而且使元陽充足，各臟腑功能活動正常進行，則臟腑肢體官竅得以溫煦，方能抵御外邪?！端貑枴そ饏T真言論》曰：“東風生于春，病在肝，俞在頸項……中央為土，病在脾，俞在脊?！弊置嬉饫斫鉃槠⒉】杀憩F(xiàn)在脊柱為病，故調(diào)脾可達治脊之功，同樣治脊也可以調(diào)脾[11]?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“脾足太陰之脈……挾咽，連舌本，散舌下”，口為脾之外竅，脾之華在唇，可知脾經(jīng)與口舌關(guān)系密切；督脈由長強貫脊而上行，終于齦交，故脾經(jīng)可通過口與督脈相連?！峨y經(jīng)》載：“督脈者，起于下極之俞，并于脊里。”故可認為脾經(jīng)-脊里-督脈相關(guān)聯(lián)?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“脾生肉”“脾主四肢”“四肢皆稟氣于胃”。脾居中焦，有運化水谷精微的功能，在督脈上施灸可以促進脾的運化功能，使脾陽健旺，化源充足，則四末、腹部溫暖，抗邪有力?，F(xiàn)代解剖學研究表明，脊髓通過神經(jīng)分支支配五臟六腑、四肢百骸，而督脈“并于脊里”與脊髓并行，是連接五臟六腑、四肢百骸的重要通路[12]，而且能溝通全身臟腑、督領(lǐng)全身陽氣，通過三焦的布散作用，結(jié)合生姜艾絨的溫通作用，輸布陽氣到達五臟六腑、四肢百骸，從而調(diào)理全身臟腑陽氣的消長，溫煦全身，能從根本上改善藥毒損害所致的畏寒癥狀。

4 體會

畏寒不僅僅是主觀感受，其背后蘊含著豐富的生物學機制，與人體基因組學、代謝組學、生理生化等有著一定的關(guān)聯(lián)[13]。有研究表明[14-15]，表皮生長因子受體阻斷抗體可以抑制腫瘤代謝，通過降低 HIF-1α的表達，在腫瘤細胞中逆轉(zhuǎn)Warburg效應(腫瘤有氧糖酵解)，從而發(fā)揮治療作用。另外，酪氨酸激酶抑制劑會使相應血管遭到破壞、血流量(熱量)減少，由此我們可以認為，不同的酪氨酸激酶抑制劑對人體不同部位正常組織代謝也有一定的影響，人體能量代謝減低便會出現(xiàn)畏寒的癥狀。目前，酪氨酸激酶抑制劑治療后出現(xiàn)的畏寒癥狀的相關(guān)機制尚未明確，可認為其與機體陽氣不足、氣血不通、藥毒損害等相關(guān)。因此，探討主觀現(xiàn)象背后蘊涵的客觀機制，將為傳統(tǒng)中醫(yī)理論提供現(xiàn)代依據(jù)，也將成為傳統(tǒng)中醫(yī)發(fā)展的趨勢。督灸療法依從性好且經(jīng)濟安全、療效顯著，是一種較好的改善腫瘤患者生活質(zhì)量的治療方式，值得進一步發(fā)掘與創(chuàng)新。