張宇霏，甘露

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，重慶）

0 引言

乳腺癌目前是中國(guó)女性癌癥患者中最常見的惡性腫瘤，也是中國(guó)女性腫瘤患者最主要的死因之一[1-2]。乳腺癌術(shù)后輔助放射治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分，術(shù)后輔助放療可以明顯降低腫瘤局部復(fù)發(fā)率，改善患者生存[3-4]。淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素之一。內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)為乳腺淋巴引流第一站淋巴結(jié)，在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中占有重要作用[5]。既往對(duì)于內(nèi)乳淋巴結(jié)的治療主要包括擴(kuò)大根治術(shù)以及放射治療，但隨著治療手段的進(jìn)步和早期患者比例增加，有研究發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大根治術(shù)并不能改善患者的遠(yuǎn)期生存，后逐漸舍棄對(duì)于內(nèi)乳淋巴結(jié)的手術(shù)治療，故內(nèi)乳淋巴結(jié)放射治療越來越受到重視。目前NCCN 指南推薦腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)目≥4 枚的乳腺癌患者建議增加內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放射治療，但因?yàn)榭紤]到患者行內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放射治療會(huì)增加放療相關(guān)不良反應(yīng)，可能抵消放射治療所帶來的獲益，故在實(shí)際臨床應(yīng)用中，內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放療指征有一定爭(zhēng)議。因此需要選擇內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)人群以及內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放射治療獲益人群，使患者得到最大獲益。

1 內(nèi)乳淋巴結(jié)解剖位置、轉(zhuǎn)移率

內(nèi)乳淋巴結(jié)位于胸骨兩側(cè)，第1～4 肋間隙，沿胸廓內(nèi)動(dòng)靜脈排列，接受乳腺內(nèi)側(cè)淋巴結(jié)回流。一些臨床研究顯示腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)目與內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，其中一個(gè)臨床研究示腋窩淋巴結(jié)陰性與陽性乳腺癌患者內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為7.8% 與38.1%[6]。另一個(gè)臨床研究報(bào)道了腋窩淋巴結(jié)數(shù)目與內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的關(guān)系。腋窩淋巴結(jié)陰性患者中，內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為4.4%，1～3 枚腋窩淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)移率為18.8%，4～6 枚腋窩淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)移率為28.1%，腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)目＞6 枚時(shí)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為41.5%。當(dāng)腫瘤位于內(nèi)側(cè)象限、中央?yún)^(qū)、外側(cè)象限內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為17.1%、20.7%與13.6%[7]。

2 內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放療前瞻性研究

MA.20[8]研究入組了1832 例腋窩淋巴結(jié)陽性或高風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)陰性患者，均接受保乳手術(shù)和規(guī)范的全身輔助治療，隨機(jī)分為全乳+區(qū)域淋巴結(jié)放療（包括內(nèi)乳淋巴結(jié)）組和全乳放射治療組，中位隨訪時(shí)間為9.5 年，該研究結(jié)論為區(qū)域淋巴結(jié)放療組無瘤生存率高于無區(qū)域淋巴結(jié)照射組（82.0%vs77.0%，P=0.01），但區(qū)域淋巴結(jié)照射組的10 年總生存率與無區(qū)域淋巴結(jié)照射組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（82.8%vs81.8%，P=0.38）。EORTC22922/10925[9]近期公布了15 年隨訪數(shù)據(jù)，該研究入組了4004 例早期乳腺癌患者，隨機(jī)分組為區(qū)域淋巴結(jié)照射組（包括內(nèi)乳淋巴結(jié)）以及無區(qū)域淋巴結(jié)照射組，中位隨訪時(shí)間為15.7 年，該研究結(jié)論為與無內(nèi)乳淋巴結(jié)+鎖骨上淋巴結(jié)照射組相比，內(nèi)乳淋巴結(jié)+鎖骨上淋巴結(jié)照射組15 年總生存率增加2.2%（73.1%vs70.9%，P=0.36），無病生存率增加0.9%（60.8%vs59.9%，P=0.18），無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率增加1.8%（70.0%vs68.2%，P=0.18），乳腺癌死亡率降低3.8%（16.0%vs19.8%，P=0.0055）。但因MA.20 研究與EORTC 研究并沒有明確指出放療獲益是來自內(nèi)乳淋巴結(jié)照射還是鎖骨上淋巴結(jié)的照射，或者因?yàn)閮烧呓杂姓丈渌@益，故上述研究?jī)?nèi)乳淋巴結(jié)放射治療單獨(dú)獲益尚不明確。法國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)入組1334 例患者[10]，均行全乳房切除+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，隨機(jī)分為內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)照射組以及無內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)照射組，并且對(duì)腫瘤位置、腋窩淋巴結(jié)數(shù)目以及是否行輔助化療進(jìn)行亞組分析，經(jīng)過中位隨訪11.3 年，結(jié)論為內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)照射組與無內(nèi)乳區(qū)照射組無總生存獲益（62.6%vs59.3%，P=0.8）。DBCG-IMN[11]研究入組了3089 例接受術(shù)后放療的淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者，其中1492 例右側(cè)乳腺癌患者接受了術(shù)后內(nèi)乳淋巴結(jié)照射，1597 例左側(cè)乳腺癌患者為了避免放療造成的心臟損傷而不接受術(shù)后內(nèi)乳淋巴結(jié)照射，所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)的全身治療，中位隨訪時(shí)間為8.9 年，結(jié)果顯示接受術(shù)后內(nèi)乳淋巴結(jié)放療的患者的8 年總生存率高于未接受術(shù)后內(nèi)乳淋巴結(jié)放射治療患者（75.9%vs72.2%，P=0.005），接受內(nèi)乳淋巴結(jié)照射的8 年累積乳腺癌死亡率低于無內(nèi)乳區(qū)照射（20.9%vs23.4%，P=0.03）。以上研究結(jié)果各異，并沒有明確術(shù)后輔助放射治療增加內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放射治療會(huì)得到獲益。且以上研究既往化療方案及放射治療技術(shù)已逐漸被取代，目前尚缺乏數(shù)據(jù)對(duì)當(dāng)前全身治療方案以及放射治療技術(shù)背景下乳腺癌術(shù)后輔助放射治療增加內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放射治療的療效評(píng)估，需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

3 內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素

大量臨床研究通過對(duì)乳腺癌患者內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、臨床病理、免疫組化等因素相關(guān)性分析，探討了內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)因子及內(nèi)乳淋巴結(jié)陽性與陰性患者DFS 對(duì)比的回顧性研究中[12]，共入組1977 例乳腺癌患者，514 例患者行內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃術(shù)，1463 例患者未行內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃及內(nèi)乳淋巴結(jié)放射治療。514 例行內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃術(shù)患者中，87 例患者內(nèi)乳淋巴結(jié)陽性，427 例患者內(nèi)乳淋巴結(jié)陰性，進(jìn)行多因素分析后得出，乳頭內(nèi)陷、鉬靶提示鈣化、腫瘤位于中央?yún)^(qū)、HER-2 過表達(dá)、腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)目為內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立因素。內(nèi)乳淋巴結(jié)陰性患者3 年及5 年無病生存率分別為89.3%、86.6%，內(nèi)乳淋巴結(jié)陽性患者3 年及5 年無病生存率分別為78%及72%（P=0.04；HR=1.87，95% CI：1.05～3.34）。一項(xiàng)入組了1679 例行擴(kuò)大根治術(shù)的乳腺癌患者的研究[13-14]，經(jīng)過多因素分析，得出了一些內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)因素：（1）患者腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)目≥4 枚；（3）患者乳腺包塊位于內(nèi)側(cè)區(qū)且腋窩淋巴結(jié)陽性；（3）患者T 分期為T3期且年齡＜35 歲；（4）患者T 分期為T2分期且腋窩淋巴結(jié)陽性；（5）患者T 分期為T2期且腫瘤位于乳腺內(nèi)側(cè)。其余臨床研究也報(bào)道了腫瘤位于內(nèi)側(cè)象限或中央?yún)^(qū)、腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)目≥4 枚、年齡＜50 歲以及HER-2 過表達(dá)與內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

4 內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放射治療相關(guān)不良反應(yīng)

內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放射治療相關(guān)不良反應(yīng)也需要引起重視。有研究顯示內(nèi)乳淋巴結(jié)放療可能會(huì)增加心臟和肺部發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)隨訪時(shí)間為18 年的臨床研究顯示[15]，對(duì)于長(zhǎng)期生存的術(shù)后行內(nèi)乳淋巴結(jié)放射治療的乳腺癌患者中，無論照射左側(cè)還是右側(cè)，都有引起心肌梗死（HR=2.55，95%可信區(qū)間為1.55～4.19，P＜0.001）以及充血性心力衰竭的（HR=1.72，95%可信區(qū)間為1.22～2.41，P＜0.002）風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)乳淋巴結(jié)放射治療與肺臟損傷也有一定關(guān)系[16]，在EORTC三年毒性報(bào)告中，內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放射治療組肺纖維化發(fā)生率比無內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)照射組發(fā)生率高1.9%（2.8%vs0.9%，P＜0.001）。肺炎與呼吸困難發(fā)生率內(nèi)乳淋巴結(jié)照射組均比無內(nèi)乳淋巴結(jié)照射組增加0.6%（0.7%vs0.1%，P=0.0007；0.7%vs0.1%，P=0.0012）。但隨著放療設(shè)備以及放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，乳腺癌患者的靶區(qū)勾畫更加精準(zhǔn)，正常組織的照射劑量更低，放療所致心臟損傷和肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更低。有研究表明[16-20]，質(zhì)子放射治療、呼吸門控技術(shù)、深吸氣末屏氣技術(shù)以及改變體位為俯臥位均可以降低放療時(shí)的心臟照射劑量并且不改變靶區(qū)照射劑量。這樣就可以根據(jù)患者的個(gè)體來選取合適的放射治療方案，以求患者達(dá)到最大的獲益。

5 結(jié)語

根據(jù)以上研究結(jié)果，內(nèi)乳淋巴結(jié)放射治療指征不明確，因?yàn)樵黾觾?nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放射治療引起的不良反應(yīng)可能抵消放療所帶來的獲益。隨著腫瘤放射治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放射治療相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之降低，但內(nèi)乳淋巴結(jié)放射治療是否會(huì)提高患者長(zhǎng)期生存率仍未知，故內(nèi)乳淋巴結(jié)放射治療一直處于爭(zhēng)議的地位。因此需明確內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危亞組人群，以及選擇合適的放療技術(shù)，盡量降低正常組織受量，以獲得最大的生存獲益。