李純純 陳炳芳 張銀

常州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科（江蘇常州213003）

食管良性狹窄是由多種原因?qū)е碌穆允彻芊悄[瘤性損傷及纖維化從而引起的臨床常見疾病，包括誤服腐蝕性物質(zhì)、放療損傷、食管術(shù)后吻合口狹窄、胃食管反流等［1-2］。隨著近年來食管癌早期篩查診斷技術(shù)的提高，內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（endoscopi mucosal resection，EMR）以及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）后的食管狹窄在臨床上更常見。文獻(xiàn)中報道了大面積食管ESD 術(shù)后狹窄的發(fā)生率為56%～76%，而食管切除術(shù)后吻合口狹窄和食管閉鎖修復(fù)術(shù)后吻合口狹窄發(fā)生率分別為10% ～43%、18% ～50%［3-5］。吞咽困難是食管狹窄的最常見癥狀，當(dāng)狹窄阻塞食管內(nèi)腔的50%以上時，就會發(fā)生吞咽困難，常合并嘔吐、反復(fù)食管異物、消瘦，嚴(yán)重影響患者的正常生活［6］。目前食管良性狹窄的治療主要包括：（1）內(nèi)鏡下治療：包括內(nèi)鏡下探條或球囊擴(kuò)張、內(nèi)鏡下支架置入、內(nèi)鏡下狹窄切開、局部注射藥物等；（2）外科手術(shù)：通過手術(shù)繞過狹窄段重建消化道等。近年來可用于治療食管良性狹窄的支架主要包括可膨式支架（金屬、塑料或可生物降解支架）、藥物洗脫支架、防移位支架等。支架置入后可能出現(xiàn)胸痛、出血、胃食管反流、支架移位或者脫落、組織增生、再狹窄、食物嵌頓等并發(fā)癥。故臨床上不將支架置入作為食管良性狹窄的一線治療方法［7-8］。大多數(shù)良性狹窄的患者經(jīng)數(shù)次內(nèi)鏡下擴(kuò)張即可達(dá)到長期緩解，因此內(nèi)鏡下擴(kuò)張為臨床首選治療方案，但對于頑固性狹窄的患者，其再狹窄率高，反復(fù)擴(kuò)張易增加穿孔及出血風(fēng)險。

絲裂霉素（mitomycin C，MMC）是一種從鏈霉菌中分離提取的細(xì)胞周期非特異性抗生素，具有抗腫瘤和抗增殖雙重作用。絲裂霉素作為一種DNA 烷化劑，可以產(chǎn)生氧自由基/烷基化物和交聯(lián)DNA，抑制DNA 合成，以殺死腫瘤細(xì)胞。可用于治療胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、膀胱癌、淋巴瘤等各類型的腫瘤［9-11］。另一方面，局部應(yīng)用絲裂霉素在傷口愈合過程中能夠抑制成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗纖維化的作用［12］。有研究表明絲裂霉素通過抑制DNA 依賴性RNA 合成來減少成纖維細(xì)胞膠原蛋白的合成；也可以在細(xì)胞周期的G1 和S 期后期抑制細(xì)胞增殖。近年來，絲裂霉素常被用于眼科手術(shù)、呼吸道、尿道或胃腸道（食管、直腸、肛門等）的瘢痕形成［13-16］。2002年有研究首次報道了局部使用絲裂霉素治療食管狹窄的病例［17］。自此之后相關(guān)研究及報道逐漸增多，然而，其使用方法及濃度在不同報道中卻差別很大。因此，本文對絲裂霉素在食管良性狹窄中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 腐蝕性食管狹窄

兒童誤服腐蝕性物質(zhì)后容易引起腐蝕性食管狹窄，這類狹窄一般病變范圍大且長度較長，易形成頑固性食管狹窄，需要在長時間內(nèi)進(jìn)行重復(fù)治療。反復(fù)擴(kuò)張不僅給兒童及父母帶來心理、生活及經(jīng)濟(jì)方面的影響，還會增加穿孔風(fēng)險。如療效差則需行胃造瘺或手術(shù)重建消化道。

腐蝕性食管狹窄的形成一般分為3 個階段：（1）腐蝕性物質(zhì)攝入后1 ～4 d 發(fā)生急性壞死及形成血栓；（2）3 ～12 d 潰瘍及肉芽組織形成；（3）3 周后為損傷愈合期，食管狹窄逐漸形成［18］。作為狹窄治療的輔助手段，絲裂霉素可通過抑制成纖維細(xì)胞增殖、減少膠原蛋白生成，降低狹窄復(fù)發(fā)率。

TüRKYILMAZ 等［19］構(gòu)建大鼠腐蝕性食管狹窄模型，并于狹窄部位滴注不同濃度的絲裂霉素，通過統(tǒng)計分析羥脯氨酸（HP）、狹窄指數(shù)、組織病理學(xué)評分和體重變化等指標(biāo)，表明絲裂霉素預(yù)防腐蝕性食管狹窄與劑量相關(guān)，較高濃度（0.4 mg/mL）絲裂霉素可有效抑制纖維化、改善狹窄。BUSTAMANTE 等［20］對比了大鼠腐蝕性損傷后應(yīng)用絲裂霉素（0.1 mg/mL）的不同時間點與狹窄組織病理學(xué)的關(guān)系，結(jié)果表明：在食管損傷早期應(yīng)用絲裂霉素可有效預(yù)防狹窄發(fā)生。

在過去的十余年，許多文章都提到了絲裂霉素對腐蝕性食管狹窄的治療作用。2019年RASHED等［21］的研究中對23 例反復(fù)擴(kuò)張的腐蝕性食管狹窄患者局部應(yīng)用絲裂霉素（0.1 mg/mL），分別通過棉條預(yù)先裝入連接內(nèi)鏡末端靜脈曲張結(jié)扎帶的標(biāo)準(zhǔn)帽浸潤或使用注射針局部噴灑絲裂霉素的方法，結(jié)果顯示：對于患有腐蝕性食管狹窄的患者，局部應(yīng)用絲裂霉素安全有效并可減少擴(kuò)張次數(shù)。同年WISHAHY 等［22］對17 例腐蝕性食管狹窄患兒進(jìn)行的前瞻性研究中，在4 個象限局部注射絲裂霉素（每組最大劑量1 mL，濃度1 mg/mL），研究結(jié)果支持絲裂霉素防止狹窄再形成的假設(shè)，而且肌內(nèi)注射比局部應(yīng)用效果更佳。

絲裂霉素用于食管長段狹窄同樣是有益及安全的。2015年EL-ASMAR 等［23］對21 例局部應(yīng)用絲裂霉素（0.5 mg/mL）治療食管長段狹窄（狹窄長度＞3 cm）的患者進(jìn)行研究，平均擴(kuò)張次數(shù)為5.5 次，完全治愈率66.6%，結(jié)果表明輔助應(yīng)用絲裂霉素后可有效降低治療平均擴(kuò)張次數(shù)，提高成功率。2018年GHOBRIAL 等［24］的研究同樣證明局部應(yīng)用絲裂霉素是治療長段難治性食管狹窄的有效藥物且治愈率是單純內(nèi)鏡下擴(kuò)張的兩倍。

綜上，各項研究均證明絲裂霉素的應(yīng)用可明顯改善腐蝕性食管狹窄。

2 食管術(shù)后吻合口狹窄

食管狹窄的另一常見病因是食管部分切除或食管修復(fù)術(shù)后吻合口狹窄。狹窄造成的吞咽困難嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張、支架置入等方法可有效緩解食管狹窄程度，改善進(jìn)食梗阻，但反復(fù)擴(kuò)張造成的損傷是吻合口惡變的高危因素。

術(shù)后吻合口良性狹窄多發(fā)生在食管癌根治術(shù)后1年。2015年本中心對內(nèi)鏡下擴(kuò)張聯(lián)合注射絲裂霉素、地塞米松及單純擴(kuò)張治療食管狹窄的研究［25］中，涉及了48 例食管癌、胃癌術(shù)后吻合口狹窄患者，結(jié)果表明聯(lián)合注射絲裂霉素安全有效，療效優(yōu)于注射地塞米松及單純擴(kuò)張。

食管吻合口狹窄也是先天性食管閉鎖（esophageal atresia，EA）修復(fù)術(shù)后常見并發(fā)癥之一。在2018年MADADI-SANJANI 等［26］回顧性分析了2 個中心共9 例EA 術(shù)后吻合口反復(fù)狹窄并接受內(nèi)鏡擴(kuò)張+絲裂霉素（分別為1、0.5 mg/mL）治療的病例，結(jié)果顯示：與單純擴(kuò)張的歷史病例相比，聯(lián)合使用絲裂霉素并沒有減少狹窄緩解所需擴(kuò)張次數(shù)。這可能與制備絲裂霉素濃度、EA類型、狹窄長度、胃食管反流等因素有關(guān)。而在2017年DIVARCI等［27］的研究表明局部應(yīng)用絲裂霉素對EA 修復(fù)術(shù)后吻合口狹窄具有積極作用，但應(yīng)對絲裂霉素劑量及應(yīng)用方式進(jìn)行更多研究。2019年LEY 等［28］一項回顧性研究中涉及25 例EA 術(shù)后吻合口狹窄患者，研究表明三個因素可能加強(qiáng)絲裂霉素應(yīng)用的成功：包括單一狹窄、短狹窄和Ⅲ型食管閉鎖。

3 放療后食管狹窄

頭頸部或食管惡性腫瘤放療后，可繼發(fā)放射性黏膜炎癥，受放射部位的食管壁纖維化，彈性喪失，形成放療后的食管狹窄。隨訪中發(fā)現(xiàn)，原病變部位相比正常組織受到處方放射量照射更易發(fā)生食管狹窄［29-30］。

2007年ZUR 等［31］報道了1 例右咽旁間隙橫紋肌瘤放化療后食管上段狹窄的病例，該患者反復(fù)擴(kuò)張無效，在第3 次球囊擴(kuò)張后予內(nèi)鏡下注射曲安奈德（10 mg）、絲裂霉素（1 mg/mL）治療，在33 個月的隨訪期中患者吞咽困難癥狀完全緩解，可接受正常飲食，生存質(zhì)量明顯改善。在GILLESPIE等［32］對11 例頭頸部腫瘤放療后食管狹窄病例的回顧性研究中，狹窄部位內(nèi)鏡擴(kuò)張后局部應(yīng)用絲裂霉素（0.5 mg/mL）5 min。19 個月隨訪過程中，患者飲食基線、MDADI 吞咽困難評估均顯著改善，且未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，研究提示絲裂霉素對放療后食管狹窄有效。但2019年GUSMON-OLIVEIRA等［33］對3 例頭頸部腫瘤放化療后食管狹窄患者注射絲裂霉素的前瞻性研究中，僅1 例患者獲得部分成功，其中出現(xiàn)了劇烈的頸部疼痛和潰瘍進(jìn)展等不良事件。這可能與以下原因有關(guān)：狹窄復(fù)雜并伴有多次擴(kuò)張、重復(fù)注射導(dǎo)致絲裂霉素累積、應(yīng)用絲裂霉素于損傷黏膜附近的正常黏膜后沒有沖洗防止泄漏。

放療后食管狹窄相關(guān)研究樣本量小且隨訪時間有限，需要進(jìn)一步研究確定應(yīng)用絲裂霉素是否比單純擴(kuò)張具有更多益處。

4 EMR/ESD 術(shù)后食管狹窄

近年來ESD 及EMR 在早期食管癌的治療中發(fā)揮重要作用，具有微創(chuàng)、整體切除率高等優(yōu)點。但術(shù)后狹窄風(fēng)險較高，尤其是病變累及范圍＞75%管周時，狹窄發(fā)生率可達(dá)70% ～90%，若全管周黏膜缺損，則術(shù)后狹窄的發(fā)生率高達(dá)100%［34-36］。

2012年MACHIDA 等［37］對5 例因淺表食管癌ESD 術(shù)后發(fā)生食管狹窄的患者進(jìn)行了前瞻性研究，其狹窄在反復(fù)內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)（EBD）后仍難以治療。研究者使用了球囊擴(kuò)張加局部黏膜下注射絲裂霉素（0.5 mg/mL）的方法，1 ～2 個療程即可改善患者吞咽困難，研究證明EBD 及局部黏膜下絲裂霉素注射聯(lián)合使用對于ESD 術(shù)后難治性食管狹窄是可行和安全的。2014年WU 等［38］建立了內(nèi)鏡下食管黏膜切除術(shù)（EEM）后豬食管黏膜狹窄模型，并對比了內(nèi)鏡下多點注射絲裂霉素、常山酮（halofuginone，Hal）、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor β3，TGF-β3）改善食管狹窄情況，結(jié)果表明絲裂霉素在預(yù)防狹窄方面最有效，其中低劑量（0.5 mg/10 mL）53.6%，高劑量（5 mg/10 mL）35 %。2015年本中心對74 例內(nèi)鏡球囊擴(kuò)張聯(lián)合絲裂霉素（10 mg/mL）或地塞米松（5 mg/mL）多點肌層注射治療食管狹窄患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明應(yīng)用絲裂霉素可延長患者無吞咽困難時間，并減少重復(fù)擴(kuò)張的頻率［39］。2017年張婭等［40］的研究中17 例ESD 術(shù)后狹窄患者絲裂霉素治療后狹窄部位直徑由（0.26 ± 0.14）cm 增至（1.07 ± 0.12）cm，結(jié)果表明內(nèi)鏡擴(kuò)張聯(lián)合切開及局部注射絲裂霉素可增加食管直徑，改善吞咽困難等臨床癥狀。

5 絲裂霉素并發(fā)癥

絲裂霉素是一種抗腫瘤藥物，并發(fā)癥多數(shù)與劑量有關(guān)，主要包括骨髓抑制、惡心嘔吐和組織潰瘍、壞死、增生不良等，發(fā)生率較低。對多數(shù)輕微并發(fā)癥來說，對癥治療即可解決。多數(shù)人體研究中未報道黏膜損傷及穿孔發(fā)生。但在張婭等［40］的研究中有2 例ESD 術(shù)后狹窄患者注射絲裂霉素4 周后出現(xiàn)食管瘺。WU 等［38］的豬模型動物實驗中，1 只高劑量絲裂霉素動物因食道穿孔而死亡。GUSMON-OLIVEIRA 等［33］研究中，3 例頭頸部腫瘤放化療后食管狹窄患者均出現(xiàn)了不同程度的頸部疼痛和潰瘍加重，其中1 例患者在第一次注射絲裂霉素5 個月后死于注射部位的出血性潰瘍。這些并發(fā)癥產(chǎn)生的原因無法區(qū)分，不能排除內(nèi)鏡擴(kuò)張引起。

2010年VEEN等［41］對局部應(yīng)用絲裂霉素的文章進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，其中納入了46 項研究，共538 例患者，結(jié)果顯示僅19 例患者（3.53%）報道副作用，其余均無系統(tǒng)性副作用、骨髓抑制等報道，短期隨訪結(jié)果安全性高。同時研究表明局部應(yīng)用絲裂霉素后連續(xù)生理鹽水沖洗傷口可以減少周圍黏膜損傷、預(yù)防瘢痕形成。在眼科手術(shù)中使用絲裂霉素隨訪12年后，沒有惡性腫瘤或內(nèi)皮細(xì)胞病變的病例報道［42］。在MACHIDA 等［37］研究中未觀察到局部組織損傷或全身性骨髓抑制，但1 例患者在ESD后13 個月檢測到淺表食管癌，不能排除病變受絲裂霉素影響的可能性。LEY 等［28］在患有腐蝕性食管狹窄的兒童應(yīng)用絲裂霉素隨訪過程中發(fā)現(xiàn)1 例胃部化生，但無法確定是絲裂霉素引起的還是由腐蝕性病變或反復(fù)擴(kuò)張引起的。目前絲裂霉素是否具有致癌性尚無定論。接受絲裂霉素治療的食管狹窄患者需進(jìn)行長期隨訪及定期內(nèi)鏡活檢。

6 絲裂霉素應(yīng)用的局限性

絲裂霉素的應(yīng)用技術(shù)尚無規(guī)范，不恰當(dāng)?shù)氖褂每赡茉斐烧ｐつそM織損傷或?qū)е轮委熓?。使用浸透絲裂霉素棉片為多數(shù)研究的首選方法。也有研究證報道了局部注射絲裂霉素的方法。MACHIDA等［37］將絲裂霉素局部注射到黏膜下層，而ZHANG 等［39］認(rèn)為病變處的黏膜層已被瘢痕組織取代，因此注射針的深度達(dá)到食管肌層組織，結(jié)果顯示局部注射藥物沒有引起食管壁的壞死及其他不良反應(yīng)。目前已有報道Nelaton 導(dǎo)管、微孔球囊導(dǎo)管、多孔噴霧導(dǎo)管等［24，43-44］新技術(shù)的使用，但相關(guān)研究較少，尚不能證明其臨床有效性。

絲裂霉素的使用濃度及時間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前無確切數(shù)據(jù)研究證明絲裂霉素局部應(yīng)用的最佳劑量。當(dāng)絲裂霉素濃度為0.1 mg/mL時，對培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞具有抗增殖作用；當(dāng)濃度為＞0.3 mg/dL時，對培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞具有殺傷作用［45］。絲裂霉素多為藥劑師在治療開始前新鮮制備，濃度在0.1 ～2 mg/mL 之間。根據(jù)現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，不同劑量的成功率或并發(fā)癥沒有太大差異。但基于細(xì)胞培養(yǎng)、動物和臨床研究，絲裂霉素的最常用劑量為0.4 mg/mL。仍需具體研究比較不同濃度和劑量的絲裂霉素的治療效果和安全性。另一方面暴露時間也影響絲裂霉素療效。各項研究中局部應(yīng)用絲裂霉素的持續(xù)時間在1 ～5 min 不等。從目前的文獻(xiàn)來看，不能得出更高的濃度和（或）更長的使用時間會導(dǎo)致更好臨床效果的結(jié)論，需要臨床進(jìn)一步研究。

目前關(guān)于絲裂霉素應(yīng)用的研究樣本量小、隨訪期短，后續(xù)需要更大樣本量的前瞻性研究來確定絲裂霉素最佳應(yīng)用方法、最佳劑量、濃度和暴露持續(xù)時間，延長隨訪時間以確定有無遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

綜上所述，局部應(yīng)用絲裂霉素對于食管良性狹窄或單純擴(kuò)張治療無效的頑固性食管狹窄患者來說是安全有效的。但絲裂霉素的最佳濃度、給藥方式和時間有待臨床進(jìn)一步研究。