王軍凱 房 曉 王林輝

睪丸癌是青年男性中常見的一種惡性腫瘤，在男性惡性腫瘤中的占比為1.0%～1.5%，在男性泌尿系統(tǒng)腫瘤中的占比約為5.0%，年發(fā)病率約(4～8)/10萬[1]。絕大多數(shù)的睪丸原發(fā)腫瘤為睪丸生殖細胞瘤(testicular germ cell tumors, TGCT)。根治性睪丸切除術(shù)(radical orchiectomy, RO)是治療睪丸惡性腫瘤的首選手術(shù)方式。然而，隨著睪丸腫瘤的診療進展，RO顯現(xiàn)出愈來愈多的局限，給患者帶來諸如社會心理學(xué)障礙、生精功能受損、性激素缺乏、遲發(fā)性腺功能減退和性功能障礙等問題。目前，睪丸部分切除術(shù)(partial orchiectomy, PO)也稱為保留睪丸的手術(shù)(testis-sparing surgery, TSS)在TGCT等睪丸原發(fā)惡性腫瘤的治療中正逐漸展現(xiàn)出越來越多的優(yōu)勢和前景。

1 TSS的發(fā)展歷史和應(yīng)用現(xiàn)狀

TSS并非一種嶄新的手術(shù)方式。對于原發(fā)睪丸腫瘤而言，臨床上存在若干不適宜行RO的情況，如雙側(cè)睪丸同時發(fā)病、孤立睪丸(常為RO后患者)的睪丸腫瘤等。由于TGCT的外科手術(shù)療效極佳，對放射治療(簡稱放療)、化學(xué)治療(簡稱化療)均高度敏感，因此，對于不適宜行根治性切除的睪丸腫瘤而言，保留睪丸的手術(shù)方式不失為一種合乎邏輯的選擇。Heidenreich等[2-3]較早系統(tǒng)地報道了TSS在TGCT治療中的應(yīng)用，并規(guī)范了手術(shù)方式；隨后，越來越多的臨床實踐證明TSS是一種安全、有效、可行的治療睪丸腫瘤的手術(shù)方式。

目前臨床上推薦TSS應(yīng)用于以下情況：雙側(cè)睪丸腫瘤或孤立睪丸的腫瘤，術(shù)前估算腫瘤體積小于睪丸總體積的30%者，如術(shù)前性激素和腫瘤標(biāo)志物水平正常，且CT或MRI等影像學(xué)檢查除外遠處轉(zhuǎn)移和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可施行TSS[4-5]。然而，部分行RO的患者依然存在過度治療，可導(dǎo)致其不育、性功能障礙、內(nèi)分泌異常和心理問題等[6-7]。對孤立睪丸和雙側(cè)睪丸腫瘤患者施行TSS，雖避免了術(shù)后即刻出現(xiàn)的雄激素剝奪，但單側(cè)睪丸腫瘤患者行RO后，仍可出現(xiàn)遲發(fā)性性腺功能減退、生精功能下降等問題[8]。如何使睪丸腫瘤的外科治療更為精準(zhǔn)，始終是睪丸腫瘤臨床治療研究的關(guān)注焦點。

2 TSS治療中原發(fā)灶的術(shù)前影像學(xué)和實驗室評估

近年來，隨著高分辨率超聲的廣泛應(yīng)用，對小體積睪丸腫瘤的意外檢出率大大提高[9]，這也為睪丸腫瘤尤其是睪丸惡性腫瘤的早期診斷創(chuàng)造了條件。臨床研究結(jié)果表明，腫瘤體積與腫瘤良惡性有直接關(guān)系，體積越小則病理類型越傾向于良性。在直徑<20 mm的無癥狀、查體不能觸及且腫瘤標(biāo)志物水平正常的睪丸腫瘤中，80%以上的病理類型為良性[5，10]。這一疾病特點促使臨床醫(yī)師思考RO對部分患者產(chǎn)生的過度治療問題：為了保留雄激素分泌功能，最大限度地降低遲發(fā)性性腺功能減退的發(fā)生風(fēng)險，避免睪丸切除相關(guān)的心理學(xué)問題，應(yīng)盡量減少RO。

由于對“小體積睪丸腫瘤”中“小”的概念缺乏準(zhǔn)確的定義，因此，以腫瘤大小作為標(biāo)準(zhǔn)制訂外科治療策略尚未得到公認。既往臨床研究得出的截斷值各不相同，一般為10～25 mm。Gentile等[11]研究了直徑<20 mm的睪丸腫瘤的術(shù)后病理，惡性腫瘤比例為14%(21/147)，且體積越小，腫瘤為良性的可能性越大，并計算出了最佳截斷值為8.5 mm。Staudacher等[12]報道的最佳截斷值為13.5 mm，并計算所得的靈敏度和特異度分別為53%和85%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為63%和79%；21例直徑<5 mm的腫瘤中僅有1例為惡性(病理類型為青春期后型畸胎瘤)。然而，并非所有的小體積睪丸腫瘤均為良性，在任意截斷值下，均有相當(dāng)比例的腫瘤為惡性腫瘤。在Staudacher等[12]研究中，直徑<10 mm的睪丸腫瘤中仍有22%(12/55)以上的病理類型為惡性，顯著高于Gentile等[11]的報道。因此，腫瘤的大小僅為判斷良惡性的一個參考指標(biāo)，而不應(yīng)作為絕對標(biāo)準(zhǔn)。

另外，也有研究關(guān)注了小體積睪丸腫瘤的生長速度。Bieniek等[13]發(fā)現(xiàn)非常小的睪丸腫瘤(平均直徑為4.14 mm)年均增長速度約為0.01 mm，且與疾病是否進展無關(guān)。因此，對于“非常小”的睪丸腫瘤(直徑<5 mm的睪丸腫瘤)，可隨訪觀察至超聲檢查確定腫瘤增大后再予手術(shù)[13-14]。

結(jié)合既往的共識與指南，本研究團隊制訂了以下TSS術(shù)前評估標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤體積小于睪丸體積的30%或腫瘤最長徑≤20 mm；②腫瘤未累及睪丸網(wǎng)；③術(shù)前腫瘤標(biāo)志物水平正常；④術(shù)前促黃體生成素水平正常，生精功能存在；⑤除外遠處轉(zhuǎn)移和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3 TSS治療中良惡性腫瘤的鑒別

傳統(tǒng)的TSS適應(yīng)證判定在很大程度上依賴于術(shù)前對腫瘤性質(zhì)的準(zhǔn)確判斷。雖然多參數(shù)睪丸超聲(包括彈性超聲和超聲造影)檢查在鑒別良惡性腫瘤方面有很好的應(yīng)用前景和較高的診斷準(zhǔn)確率[15]，但超聲甚至MRI檢查在鑒別良惡性腫瘤方面仍有局限。因此，術(shù)前超聲和MRI檢查的目的以形態(tài)學(xué)評估并確定手術(shù)方案為主。此時，對于術(shù)前影像學(xué)檢查未能明確診斷良惡性睪丸腫瘤的患者，可術(shù)中行腫瘤剜除和冰凍切片分析(frozen section analysis, FSA)，包括腫瘤的術(shù)中快速冰凍病理檢查和術(shù)中瘤床活組織檢查(簡稱活檢)。

一般來說，術(shù)中快速冰凍病理檢查結(jié)果與術(shù)后病理活檢結(jié)果是高度一致的，術(shù)中快速冰凍病理檢查的靈敏度和特異度均極高，其避免了相當(dāng)一部分術(shù)前影像學(xué)檢查不能確定性質(zhì)的良性腫瘤患者被直接實施根治性切除[4]。Elert等[14]和Tokuc等[16]研究各自納入了354例和26例患者，術(shù)中快速冰凍病理檢查準(zhǔn)確地診斷了全部惡性腫瘤；Leroy等[17]報道的FSA診斷睪丸良性腫瘤的靈敏度為81%，診斷惡性腫瘤的靈敏度可達100%。Connolly等[18]報道了80例睪丸腫瘤患者，術(shù)中快速冰凍病理檢查對睪丸腫瘤病理學(xué)診斷的陽性預(yù)測值為94.2%，陰性預(yù)測值為92.6%。Matei等[19]研究結(jié)果表明，144例睪丸惡性腫瘤患者行術(shù)中快速冰凍病理檢查診斷的靈敏度和特異度分別為93%和98%，診斷良性腫瘤的靈敏度和特異度分別為90%和99%。但是，仍有少量術(shù)中快速冰凍病理檢查無法確診的睪丸腫瘤。Silverio等[20]研究發(fā)現(xiàn)，行術(shù)中快速冰凍病理檢查時，約有3.5%的惡性腫瘤患者被漏診；Staudacher等[12]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中快速冰凍病理檢查假陰性率為2%。因此，有必要告知患者術(shù)中快速冰凍病理檢查存在假陰性，以及由此帶來二次手術(shù)的可能。

對小體積腫瘤首選TSS后行FSA，根據(jù)FSA的結(jié)果決定最終手術(shù)方式(TSS或RO)的策略，是一種安全、可行、腫瘤學(xué)預(yù)后最優(yōu)的處理方法。然而，本研究團隊對單側(cè)TGCT患者行TSS治療的經(jīng)驗則表明，若術(shù)中瘤床活檢證實切緣陰性，未在一期改行RO，其腫瘤學(xué)預(yù)后也并不劣于行RO的患者[21]。此時，術(shù)中瘤床活檢的意義在于確保切緣陰性，而腫瘤組織術(shù)中快速冰凍病理檢查對鑒別良惡性腫瘤則顯得無足輕重。

考慮到大多數(shù)腫瘤的病理學(xué)類型以良性為主，因此本研究團隊認為術(shù)前、術(shù)中對腫瘤性質(zhì)的鑒別并不影響TSS術(shù)式的選擇，對腫瘤直徑和體積符合要求、腫瘤標(biāo)志物水平正常的患者，應(yīng)盡可能地實施TSS，即便術(shù)中FSA證實為惡性腫瘤，也可在TSS中獲益。

4 TSS的手術(shù)策略

根據(jù)2015年歐洲的睪丸腫瘤診療指南[4]，睪丸腫瘤標(biāo)準(zhǔn)的外科治療方式為經(jīng)腹股溝入路探查，精索鞘膜內(nèi)暴露睪丸，術(shù)中常行精索夾閉以避免腫瘤播散，由于阻斷精索容易發(fā)生血管損傷、內(nèi)分泌相關(guān)后遺癥和輸精管梗阻等遠期不良反應(yīng)，因此術(shù)中是否需行精索阻斷目前尚存爭議[22]。Staudacher等[12]報道，96例TSS患者中僅有9例進行了精索阻斷，其中5例為惡性腫瘤。由于對術(shù)后激素水平和精液檢查結(jié)果的隨訪不全，因此無法給出關(guān)于術(shù)中精索阻斷的結(jié)論性表述。此外，由于隨訪時間較短，加之小體積睪丸惡性腫瘤治療效果較好，所有病例隨訪均未見復(fù)發(fā)。不過從理論上來說，較長的熱缺血時間可導(dǎo)致支持細胞形態(tài)學(xué)變化，故對睪丸血管的長時間壓迫會造成睪丸不可逆的損傷，因此有學(xué)者建議手術(shù)時間應(yīng)控制在30 min以內(nèi)[23]。

術(shù)中顯微鏡的應(yīng)用并非為TSS手術(shù)所必須，特別是針對體積較大的、觸診可及的腫瘤。然而，如需仔細游離睪丸間質(zhì)，分離腫瘤邊界，盡可能地保留睪丸血供，避免對血管結(jié)構(gòu)造成損傷，在顯微鏡下操作顯然是一個更好的選擇。De Stefani等[24]報道，使用術(shù)中顯微鏡能提高手術(shù)效率，有助于保留更多的健康睪丸組織，對體積更小的睪丸腫瘤尤其如此。

5 TSS的腫瘤學(xué)與功能學(xué)預(yù)后

對于睪丸良性腫瘤而言，顯然不存在腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的問題。而對睪丸惡性腫瘤而言，既往的研究結(jié)果表明，TSS是一種安全、有效的手術(shù)方式，可為患者提供不亞于RO的腫瘤學(xué)預(yù)后。研究[25]發(fā)現(xiàn)，一側(cè)睪丸腫瘤行RO后，20年內(nèi)健側(cè)睪丸再次發(fā)生睪丸腫瘤的累積風(fēng)險可達1.8%～2.8%。Heidenreich等[2]報道了73例雙側(cè)同時原發(fā)睪丸腫瘤患者行TSS的長期隨訪結(jié)果，46例病理證實為生精小管內(nèi)生殖細胞腫瘤(intratubular germ cell neoplasia, ITGCN)的患者術(shù)后輔以劑量為18 Gy的放療，經(jīng)過7年的隨訪，僅1例患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)。雙側(cè)睪丸腫瘤或孤立睪丸腫瘤行TSS術(shù)后輔助放療是常用的改善患者腫瘤學(xué)預(yù)后的措施。TSS術(shù)中瘤床活檢發(fā)現(xiàn)ITGCN和睪丸微石癥的存在是腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素[26]。

對于術(shù)中瘤床活檢所發(fā)現(xiàn)的ITGCN，目前研究認為可密切觀察而非直接行RO，因為相當(dāng)一部分(約30%～50%)的ITGCN最終并不會進展為腫瘤[27]。輔助放療也可作為一個選擇，但其具有明顯的生殖毒性，有可能不可逆地損害生精功能和性激素分泌功能。至于輔助化療則已不再被推薦用于ITGCN。

組織學(xué)、臨床和流行病學(xué)研究結(jié)果均表明睪丸癌和生精功能受損之間存在關(guān)聯(lián)，睪丸癌患者術(shù)前即可出現(xiàn)精液檢查結(jié)果的異常。雖然通常認為RO后健側(cè)睪丸足以提供必要的生精功能和激素分泌功能，但臨床觀察結(jié)果卻表明，RO與生育能力下降、性激素水平降低、性功能障礙和患者的社會心理學(xué)障礙等均密切相關(guān)。TSS可更好地保留患者術(shù)后生精功能，尤其是在配合縮短熱缺血時間、推遲輔助放療等措施的情況下[2,6,8]。

綜上所述，本研究團隊認為TSS治療睪丸原發(fā)腫瘤(如體積較小的TGCT等惡性腫瘤)具有較好的腫瘤學(xué)預(yù)后，同時能使患者獲得保留生精功能和性功能、維持社會心理學(xué)狀態(tài)等更多的臨床獲益，值得在經(jīng)過謹慎選擇的患者中推廣使用。