李春，孫文濤，劉天罡，鄧子新，3

（1 清華大學(xué)化學(xué)工程系/合成與系統(tǒng)生物學(xué)研究中心，北京 100084；2 武漢大學(xué)藥學(xué)院，湖北 武漢 430071；3 上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，上海 200240）

天然產(chǎn)物是大自然饋贈(zèng)給人類(lèi)最寶貴的財(cái)富之一，是維持人類(lèi)繁衍與保障健康的重要守護(hù)神。人類(lèi)在與自然災(zāi)害和疾病抗?fàn)庍^(guò)程中，從懵懂的生存欲望、健康的嗜好中發(fā)現(xiàn)并總結(jié)了具有一定生理功能的天然小分子物質(zhì)，它們大多是植物和微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物。8000 年前人類(lèi)就已種植罌粟用于觀賞和治病，19 世紀(jì)初從罌粟中分離出的活性天然產(chǎn)物——嗎啡，成為人類(lèi)將純單體天然化合物用作藥物的里程碑式標(biāo)志。在中國(guó)，植物入藥保健康已有2000多年的歷史。20世紀(jì)60年代，屠呦呦等從中醫(yī)古籍中獲得靈感，終于發(fā)現(xiàn)了具有抗瘧活性的青蒿素。天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)千變?nèi)f化，已經(jīng)成為藥物活性分子開(kāi)發(fā)的重要源泉，在過(guò)去的幾十年里，絕大多數(shù)抗癌、抗感染和抗菌藥物都源于生物體所產(chǎn)生的天然產(chǎn)物及其衍生物，如來(lái)自微生物的青霉素、紅霉素和雷帕霉素，來(lái)自于植物的甘草酸、紫杉醇和人參皂苷等，這些化合物的發(fā)現(xiàn)也為新藥創(chuàng)制開(kāi)辟了新的思路。

然而，最簡(jiǎn)單而又最直接獲取這些天然產(chǎn)物（尤其是植物天然產(chǎn)物）的方式是：采收野生或植物栽培為原料的化學(xué)工程提取，這種“扒皮提醇”“挖根提酸”的生態(tài)和植被破壞模式顯而易見(jiàn)是不可持續(xù)的。隨著有機(jī)合成方法和技術(shù)的不斷提高，化學(xué)家為眾多藥物活性天然產(chǎn)物分子開(kāi)發(fā)出了多條全合成工藝路線。然而，對(duì)于很多結(jié)構(gòu)復(fù)雜的活性天然產(chǎn)物分子，由于合成步驟多、工藝路線長(zhǎng)、選擇性控制難、總收率低等問(wèn)題，嚴(yán)重制約了其工業(yè)化生產(chǎn)與應(yīng)用。

近年來(lái)，基因組測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，多組學(xué)技術(shù)、系統(tǒng)生物學(xué)方法的聯(lián)合使用推動(dòng)了天然產(chǎn)物合成途徑解析與關(guān)鍵酶的挖掘，逐漸突破了代謝產(chǎn)物合成“黑匣子”的魔咒。代謝工程與合成生物學(xué)的快速發(fā)展和人類(lèi)對(duì)美好生活的追求以及對(duì)生態(tài)、物種的保護(hù)，推動(dòng)了工程化微生物異源合成天然產(chǎn)物的新生產(chǎn)模式的發(fā)展?；蚪M學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科深入交叉，使得合成生物學(xué)家可以利用同源或異源細(xì)胞構(gòu)建細(xì)胞工廠實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物的全合成。最具代表性的例子就是通過(guò)釀酒酵母生產(chǎn)抗瘧藥青蒿素的前體青蒿酸，再化學(xué)合成得到青蒿素，該工藝穩(wěn)定并降低了青蒿素的價(jià)格，客觀上促進(jìn)了青蒿素的廣泛使用。以此為代表的細(xì)胞工廠給天然產(chǎn)物的全合成及其在工業(yè)、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、食品等領(lǐng)域的應(yīng)用帶來(lái)了一場(chǎng)影響深遠(yuǎn)的變革。

人參是我國(guó)以及東亞、東南亞地區(qū)一種傳統(tǒng)的名貴中藥材，用于強(qiáng)身、保健、抗癌和抗衰老已有超過(guò)2000 年的歷史。其中，人參揮發(fā)油類(lèi)組分有著不可或缺的作用。在本刊中，中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心周志華團(tuán)隊(duì)利用釀酒酵母底盤(pán)分別構(gòu)建了合成人參揮發(fā)油重要組分α-新丁香三環(huán)烯和β-石竹烯的兩個(gè)倍半萜細(xì)胞工廠，產(chǎn)量分別達(dá)到了487.1 mg/L 與2949.1 mg/L，均為目前報(bào)道的最高水平，已經(jīng)展現(xiàn)出工業(yè)化應(yīng)用潛質(zhì)。清華大學(xué)李春團(tuán)隊(duì)通過(guò)跨膜結(jié)構(gòu)域改造、細(xì)胞脂質(zhì)合成調(diào)控等策略，實(shí)現(xiàn)了對(duì)膜定位的Ⅱ型P450 酶催化選擇性的調(diào)控，為提高甘草次酸等天然產(chǎn)物合成特異性的研究提供了新的思路和方法。上海交通大學(xué)林雙君團(tuán)隊(duì)總結(jié)了芐基異喹啉類(lèi)生物堿微生物合成過(guò)程中瓶頸反應(yīng)以及合成途徑中相關(guān)酶的催化特性對(duì)代謝流的影響等，指出了微生物生產(chǎn)芐基異喹啉類(lèi)生物堿走向工業(yè)化應(yīng)用所面臨的挑戰(zhàn)，以及酶工程和人工微生物合成途徑的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)對(duì)克服這些挑戰(zhàn)的重要性。在農(nóng)業(yè)應(yīng)用方面，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院閆建斌、李偉團(tuán)隊(duì)總結(jié)了除蟲(chóng)菊酯合成途徑解析與生物制造等方面的研究歷程。在食品營(yíng)養(yǎng)與安全方面，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院林敏團(tuán)隊(duì)總結(jié)了乳蛋白組合表達(dá)、風(fēng)味物質(zhì)添加、致敏原刪除和細(xì)胞工廠智造等最新發(fā)展動(dòng)態(tài)，為人造奶等未來(lái)合成食品產(chǎn)業(yè)化提供重要的理論與技術(shù)參考。細(xì)胞工廠中外源途徑與內(nèi)源代謝網(wǎng)絡(luò)之間的代謝平衡是保證目標(biāo)產(chǎn)物高效合成的基礎(chǔ)，而精準(zhǔn)可控的生物元件是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞工廠代謝流精確調(diào)控的重要原件，華東理工大學(xué)葉邦策團(tuán)隊(duì)在解脂耶氏酵母中構(gòu)建了綠光響應(yīng)元件的光控表達(dá)系統(tǒng)，用于動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)代謝平衡，構(gòu)建了對(duì)香豆酸及柚皮素的光誘導(dǎo)型合成途徑，為光誘導(dǎo)型元件的開(kāi)發(fā)提供了可精準(zhǔn)動(dòng)態(tài)調(diào)控的傳感器工具。

然而隨著人類(lèi)社會(huì)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)新的具有顯著成藥潛能天然產(chǎn)物的速度已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于人類(lèi)疾病譜的變化以及多藥耐藥出現(xiàn)的速度，使得開(kāi)發(fā)新的天然產(chǎn)物藥物成為人類(lèi)健康的迫切需求。傳統(tǒng)的基于活性導(dǎo)向藥物發(fā)現(xiàn)的方法雖然可以從植物、動(dòng)物及微生物中分離獲得具有生物活性的小分子，但是這些篩選方法不僅耗時(shí)耗力，而且無(wú)法闡明其合成途徑。在本刊中，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉文團(tuán)隊(duì)綜述了近年來(lái)基因組挖掘的網(wǎng)絡(luò)工具、數(shù)據(jù)庫(kù)和方法，著重介紹次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成基因簇的挖掘手段，為新天然產(chǎn)物的數(shù)字化挖掘及其合成途徑解析提供了借鑒。中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院徐玉泉團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)分析了肉座菌目蟲(chóng)生真菌編碼非核糖體多肽合成酶的基因及基因簇，為通過(guò)激活沉默基因簇挖掘新產(chǎn)物、利用合成生物學(xué)手段改造合成途徑提供參考。上海交通大學(xué)丁偉團(tuán)隊(duì)從Photorhabdus australisDSM 17609 中發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的Xye 類(lèi)核糖體肽生物合成基因簇pac。山東大學(xué)卞小瑩團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)了一個(gè)來(lái)源于纖維堆囊菌So0157-2 中的NRPS-PKS 雜合基因簇的異源表達(dá)，分離并鑒定了3 個(gè)該基因簇對(duì)應(yīng)的表達(dá)產(chǎn)物，這些研究為此類(lèi)產(chǎn)物的異源合成以及挖掘更多活性天然產(chǎn)物奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。暨南大學(xué)胡丹、高昊團(tuán)隊(duì)總結(jié)了炔基合成酶在不同炔類(lèi)天然產(chǎn)物的研究進(jìn)展及其從頭生物合成中的應(yīng)用，將為炔類(lèi)化合物的從頭生物合成以及新結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)提供更多可供選擇的酶工具。天津大學(xué)馬軍安團(tuán)隊(duì)總結(jié)了天然產(chǎn)物化學(xué)全合成到生物從頭合成的發(fā)展史，并進(jìn)一步介紹了生物與化學(xué)交叉融合策略在天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用。

天然產(chǎn)物作為健康與生態(tài)的守護(hù)神，貫穿了人類(lèi)的生存與發(fā)展史，對(duì)于天然產(chǎn)物的獲取和應(yīng)用從最初的草藥形式，經(jīng)過(guò)組分分離與化學(xué)全合成的生產(chǎn)方式，現(xiàn)在正逐步變革為生物合成與化學(xué)合成相結(jié)合以及生物全合成的獲取方式。盡管在天然產(chǎn)物新分子、復(fù)雜天然產(chǎn)物等的途徑解析與生物從頭合成過(guò)程中仍面臨著諸多挑戰(zhàn)，但微生物制造在天然產(chǎn)物的生產(chǎn)中正發(fā)揮著越來(lái)越顯著的作用，通過(guò)更加深入的學(xué)科交叉，并借助當(dāng)今蓬勃發(fā)展的人工智能技術(shù)，實(shí)現(xiàn)生物合成的智能化、自動(dòng)化、高效化將把本領(lǐng)域的發(fā)展推向新的高潮。