徐藝峰，王憶勤，郝一鳴

（上海中醫(yī)藥大學(xué)上海市健康辨識(shí)與評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/中醫(yī)四診信息化實(shí)驗(yàn)室 上海 201203）

隨著人們生活節(jié)奏加快，工作壓力變大，以及飲食結(jié)構(gòu)和習(xí)慣的改變，患有脾胃疾病的人數(shù)越來越多。研究表明[1]，慢性胃炎作為目前常見的疾病之一，現(xiàn)階段的患病人數(shù)已占據(jù)世界人口一半以上。我國人口眾多，是慢性胃炎大國，在治療該病過程中，祖國醫(yī)學(xué)發(fā)揮著積極作用。中醫(yī)藥有效治療慢性胃炎，是建立在辨證診斷明確的基礎(chǔ)上。臨床觀察發(fā)現(xiàn)濕熱證是慢性胃炎的常見證型之一，濕熱致病具有廣泛性、病機(jī)復(fù)雜、病程長、纏綿難愈等特點(diǎn)[2]，因此長期以來該病證備受研究者的關(guān)注，尤其是慢性胃炎濕熱證發(fā)生、發(fā)展的演變規(guī)律及機(jī)制探討已成為近年來的研究重點(diǎn)。

由于慢性胃炎中醫(yī)證型的分類標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)該病濕熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要為脘腹脹悶、口渴少飲、食少納呆、大便溏而不爽、舌質(zhì)紅、舌苔黃膩，在該病證的概念范疇下，其他表述還常見脾胃濕熱證、濕熱蘊(yùn)脾證、脾虛濕熱證等[3-5]。近年來，越來越多的科研人員以慢性胃炎濕熱證范疇內(nèi)的此類證候?yàn)榍腥朦c(diǎn)，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)等方式研究該病證的形成以及中藥干預(yù)的作用機(jī)制，取得了一定的成果，但是尚未見對(duì)該方向現(xiàn)階段研究現(xiàn)狀的總結(jié)與評(píng)述。因此，本文從慢性胃炎濕熱證的形成機(jī)制和中藥治療機(jī)制兩方面對(duì)近10年的研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述，并提出未來開展該病證研究的方向和策略。

1 慢性胃炎濕熱證形成機(jī)制臨床實(shí)驗(yàn)研究

1.1 慢性淺表性胃炎濕熱證形成機(jī)制

慢性淺表性胃炎濕熱證形成機(jī)制研究主要集中在患者胃黏膜樣本所含蛋白表達(dá)水平的變化。這些異常表達(dá)的蛋白包括熱休克蛋白70（Heat shock protein 70，HSP70）、三葉因子家族蛋白1（Trefoil factor family 1，TFF1）、細(xì)胞間黏附分子-1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）、B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白、水通道蛋白（Aquaporin，AQP）、線粒體腺苷酸等。

HSP70是熱休克蛋白家族的重要成員之一，在人體應(yīng)激的不利條件下，可以提高細(xì)胞抵抗力，起到應(yīng)激保護(hù)作用。研究[6,7]顯示，慢性淺表性胃炎濕熱證的HSP70含量顯著升高，并且濕熱證中 “濕” 與 “熱” 的嚴(yán)重程度影響著HSP70的表達(dá)。隨著 “熱” 的程度在濕熱證中比重增加，HSP70的水平也顯著增高。可見，濕熱之邪作為一種不利因素，可能誘發(fā)HSP70的應(yīng)激性高表達(dá)以保護(hù)機(jī)體。

研究發(fā)現(xiàn)[8]具有保護(hù)、修復(fù)慢性淺表性胃炎脾胃濕熱證患者胃黏膜作用的蛋白TFF1，可對(duì)抗引起該病證局部炎癥的攻擊性因子ICAM-1。ICAM-1在胃黏膜細(xì)胞中的高表達(dá)，將誘發(fā)和促進(jìn)胃黏膜炎癥，加重胃黏膜病變。同時(shí)，TFF1含量升高提示機(jī)體自我保護(hù)作用同炎癥反應(yīng)一樣，都處于強(qiáng)反應(yīng)的亢盛狀態(tài)。這兩種蛋白的變化可能是該病證發(fā)展過程中胃黏膜局部 “正氣抗邪” 的分子生物學(xué)基礎(chǔ)之一。另一對(duì)體現(xiàn) “正氣抗邪” 的蛋白是COX-2和Bcl-2，它們與細(xì)胞凋亡相關(guān)。研究認(rèn)為[9,10]，慢性淺表性胃炎脾胃濕熱證黏膜炎癥反應(yīng)明顯，細(xì)胞凋亡增多。COX-2作為誘導(dǎo)酶，受炎癥因素誘導(dǎo)產(chǎn)生，使細(xì)胞凋亡增加，促進(jìn)炎癥發(fā)展，在脾胃濕熱證中呈高表達(dá)。同時(shí)Bcl-2可阻止細(xì)胞凋亡，因此其表達(dá)水平隨著該病證的加重而升高。

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染與慢性胃炎發(fā)病相關(guān)。研究表明[11]，慢性淺表性胃炎脾胃濕熱證Hp感染率高，Hp可以損害胃黏膜屏障，破壞胃酸對(duì)血清胃泌素（Gastrin，GAS）的反饋?zhàn)饔?，從而使胃竇G細(xì)胞釋放GAS增加，研究認(rèn)為GAS升高可能是 “脾胃濕熱證” 的微觀證據(jù)之一。

代謝紊亂也參與了慢性淺表性胃炎濕熱證的形成。水通道蛋白中的AQP3和AQP4主要存在于胃腸道，是消化道水代謝平衡的分子學(xué)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)[12-13]慢性淺表性胃炎脾胃濕熱證的AQP3、AQP4升高，并且AQP3和AQP4基因表達(dá)隨著濕熱程度的加重而升高。另外，該病證的線粒體腺苷酸含量降低，說明出現(xiàn)能量代謝異常。隨著生物信息學(xué)技術(shù)的發(fā)展，更多的代謝失調(diào)（如糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝、核酸代謝、微量元素代謝等）被發(fā)現(xiàn)存在于慢性淺表性胃炎濕熱證中[14,15]，也亟需我們進(jìn)一步研究和證實(shí)。

研究者們?cè)趯?duì)慢性淺表性胃炎濕熱證形成機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，一些蛋白起到了保護(hù)機(jī)體的作用，還有一些蛋白則加重了病情的發(fā)展，如HSP70起到了保護(hù)機(jī)體的作用。同樣具有保護(hù)作用的TFF1可以對(duì)抗攻擊性因子ICAM-1，COX-2促進(jìn)細(xì)胞凋亡而Bcl-2可以阻止細(xì)胞的凋亡。除此之外還發(fā)現(xiàn)，該病證患者胃腸道中的AQP3、AQP4會(huì)隨著濕熱程度的加重而升高，還會(huì)出現(xiàn)能量代謝的異常，另外，該病證Hp感染者GAS也會(huì)升高，可能作為 “脾胃濕熱證” 的微觀證據(jù)之一。

1.2 慢性萎縮性胃炎濕熱證形成機(jī)制

慢性萎縮性胃炎濕熱證形成機(jī)制研究涉及的樣本主要有三類，包括患者的胃黏膜、血液和唾液。這些樣本中變化的物質(zhì)主要有腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、分泌型免疫球蛋白A（Secretory immunoglobulin A，sIgA）、唾液淀粉酶α（salivary alphaamylase，sAA）、細(xì)胞毒相關(guān)蛋白A（Cytotoxinassociated gene-A，CagA）、COX-2等。

TNF-α、IL-1β和sIgA均具有免疫調(diào)節(jié)功能。研究[16]發(fā)現(xiàn)慢性萎縮性胃炎濕熱蘊(yùn)脾證患者胃黏膜中TNF-α、IL-1β、sIgA分泌水平顯著增高，說明胃黏膜免疫活躍，可見這三種物質(zhì)作為反映細(xì)胞免疫激活程度的指標(biāo)，可提示該病證胃黏膜免疫功能的狀態(tài)。

慢性萎縮性胃炎濕熱證的形成也與人體唾液淀粉酶的分泌有關(guān)。脾虛濕熱證患者的sAA活性比值下降，可能由唾液流率、pH值下降，唾液總蛋白及Cl-、Ca2+濃度升高導(dǎo)致[17]。唾液流率、pH值、總蛋白濃度可直接影響sAA濃度，進(jìn)而間接影響sAA活性。Cl-、Ca2+可誘導(dǎo)淀粉酶的蛋白結(jié)構(gòu)變化。這表明脾虛濕熱證可由唾液分泌成分變化客觀地反映出來，豐富了 “脾主涎” 的理論內(nèi)涵。

CagA是Hp的重要毒力因子，可以導(dǎo)致Cox-2的表達(dá)升高，二者與高發(fā)的胃黏膜炎癥、嚴(yán)重的胃黏膜萎縮有密切關(guān)系。研究[18]發(fā)現(xiàn)慢性萎縮性胃炎脾胃濕熱證患者CagA陽性率、Cox-2表達(dá)水平高，胃黏膜病變程度重，說明CagA及Cox-2可能參與慢性萎縮性胃炎合并Hp感染患者脾胃濕熱證的形成。

另外，從代謝組學(xué)層面可知，慢性萎縮性胃炎脾胃濕熱證與脾胃虛寒證相比，纈氨酸、乳果糖水平升高，異丁酸、甲酸、肌肽含量降低，提示慢性萎縮性脾胃濕熱證存在較為明顯的糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝、核酸代謝紊亂[19]。

研究者們發(fā)現(xiàn)，慢性萎縮性胃炎濕熱證患者胃黏膜免疫活躍。還發(fā)現(xiàn)sAA活性比值下降反映了該病證的變化。CagA、Cox-2可能參與了該病證合并Hp感染的形成。除此之外，研究者們利用代謝組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)了該病證患者存在一些代謝紊亂。

1.3 其他類型慢性胃炎濕熱證形成機(jī)制

研究者們?cè)趯?duì)膽汁反流性胃炎、隆起糜爛性胃炎濕熱證形成機(jī)制的研究中也發(fā)現(xiàn)患者胃黏膜樣本的蛋白表達(dá)水平的出現(xiàn)異常變化，對(duì)該病證的發(fā)生發(fā)展具有一定影響。

在這兩類慢性胃炎中[20-22]，Hp感染與脾胃濕熱證高度相關(guān)。其中，Hp感染可使膽汁反流性胃炎脾胃濕熱證胃黏膜組織中的COX-2表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。Hp的重要毒力因子CagA以及Hp產(chǎn)生的細(xì)胞空泡毒素A（Vacuolating cytotoxin A，VacA）均可導(dǎo)致隆起糜爛性胃炎脾胃濕熱證的進(jìn)一步惡化。此外，TNFα可以促進(jìn)胃黏膜組織炎癥發(fā)展，同樣可以導(dǎo)致隆起糜爛性胃炎脾胃濕熱證的形成。

2 慢性胃炎濕熱證中藥治療機(jī)制臨床實(shí)驗(yàn)研究

在慢性胃炎脾胃濕熱證的治療機(jī)制研究中，一些古代經(jīng)典方和現(xiàn)代經(jīng)驗(yàn)方常被用于臨床實(shí)驗(yàn)研究。其中，采用的古代經(jīng)典方包括黃連溫膽湯、半夏瀉心湯、連樸飲、三仁湯、藿樸夏苓湯、清化飲、四君子湯等；現(xiàn)代經(jīng)驗(yàn)方則有根幽方、胃炎方、清化和中顆粒、健脾清化散瘀飲、胃復(fù)康顆粒、清熱化濕方、滅幽湯、香連片、連樸清胃膠囊、清濁安中湯等。

2.1 慢性淺表性胃炎濕熱證中藥治療機(jī)制

研究[23-24]認(rèn)為一氧化氮自由基（Nitric oxide，NO）參與胃炎的發(fā)生，黃連溫膽湯可以降低淺表性胃炎脾胃濕熱證Hp陽性患者的NO含量，提高抗氧化能力，從而達(dá)到治療效果。連樸飲為治療濕熱霍亂的代表方劑，常用于治療嘔吐、下利、腹?jié)M而痛等癥；半夏瀉心湯為中醫(yī)治療 “心下痞” 的典型方劑，其適應(yīng)證主要為心下痞硬滿、嘔吐、下利等，兩方均與慢性淺表性胃炎脾胃濕熱證的臨床表現(xiàn)相近。研究[25]發(fā)現(xiàn)連樸飲合半夏瀉心湯可顯著提高超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）含量，從而提高自由基清除率。SOD是抑制體內(nèi)過氧化反應(yīng)的重要物質(zhì)，可減少胃黏膜的損傷。

由此可見，在治療慢性淺表性胃炎濕熱證方面，黃連溫膽湯以及連樸飲合半夏瀉心湯均可以通過清除氧自由基，提高抗氧化能力來達(dá)到治療目的。

2.2 慢性萎縮性胃炎濕熱證中藥治療機(jī)制

研究[26,27]發(fā)現(xiàn)清化飲治療慢性胃炎脾胃濕熱證可能是通過調(diào)節(jié)胃黏膜中蛋白質(zhì)的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)，主要表現(xiàn)在抑制胃黏膜組織中核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）、COX-2等炎性因子的高表達(dá)。根幽方合四君子湯是現(xiàn)代經(jīng)驗(yàn)方和古代經(jīng)典方的結(jié)合，其中根幽方由黃芪、法半夏、陳皮、柴胡、黃芩、黃連、厚樸、白花蛇舌草、蒲公英、紫花地丁及三七組成，組合方具有益氣健脾、燥濕清熱的功效。該方可以通過下調(diào)COX-2和Ki-67表達(dá)水平，從而促進(jìn)胃黏膜損傷修復(fù)，提高Hp清除率，達(dá)到治療耐藥Hp感染所導(dǎo)致慢性萎縮性胃炎脾虛濕熱證的目的[28]。胃炎方由半夏瀉心湯改人參為黨參而成，清化和中顆粒則在半夏瀉心湯基礎(chǔ)上去人參、干姜，加滑石、茯苓、厚樸、陳皮、木香、砂仁、蒲公英、丹參等清熱化濕、理氣活血之品。研究[29,30]發(fā)現(xiàn)胃炎方和清化和中顆?？梢跃徑饴晕s性胃炎脾胃濕熱證的臨床癥狀。在作用機(jī)制上，兩方均可以提高血清GAS-17水平，減輕胃黏膜炎癥及萎縮程度。香連片由黃連（吳茱萸炮制）、木香組成，具有清熱化濕，行氣止痛的功效。該方藥可能是通過抑制促炎因子TNF-α、IL-lβ的產(chǎn)生，促進(jìn)抑炎因子IL-2的分泌，提高機(jī)體的抗炎能力，從而緩解患者的癥狀[31]。

以上研究表明，在治療慢性萎縮性胃炎濕熱證中，清化飲、根幽方合四君子湯、香連片可抑制胃黏膜組織中炎性因子高表達(dá)來減輕癥狀。胃炎方和清化和中顆?？纱龠M(jìn)GAS分泌，調(diào)節(jié)胃腸道分泌功能，從而達(dá)到治療目的。

2.3 其他類型慢性胃炎濕熱證中藥治療機(jī)制

在慢性糜爛性胃炎濕熱證的研究中，研究者們分別使用三仁湯、藿樸夏苓湯、清熱化濕方、健脾清化散瘀飲和胃復(fù)康顆粒進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)不同的作用機(jī)制。

三仁湯可通過誘導(dǎo)HSP70表達(dá)，抑制IL-1β分泌，從而發(fā)揮提高人體正氣、減輕臨床癥狀的治療作用[32-33]。清熱化濕方與藿樸夏苓湯組成相同，可以降低C-反應(yīng)蛋白、IL-6的表達(dá)水平[34-35]。健脾清化散瘀飲由六君子湯加白扁豆、厚樸、砂仁、茵陳、黃連、鱉甲、莪術(shù)、丹參組成，具有健脾清熱化濕、活血消瘀散結(jié)的功效[36]。該藥方可以下調(diào)胃黏膜中白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、白細(xì)胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）、TNF-α水平[37]。以上三方均可抑制患者的炎癥反應(yīng)，從而改善癥狀。胃復(fù)康顆粒由太子參、茯苓、山藥、黃連、浙貝母、海螵蛸、白花蛇舌草、佛手、枳實(shí)、厚樸、蒲公英、紫花地丁、蚤休、炙甘草組成，具有健脾益胃，清熱解毒的功效[38]，該藥方能通過下調(diào)血清中性粒細(xì)胞激活蛋白、CagA、VacA濃度，來降低Hp的毒力效應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)達(dá)到治療目的[39]。

3 慢性胃炎濕熱證中藥治療機(jī)制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

多位學(xué)者使用滅幽湯、連樸清胃膠囊、清濁安中湯、三仁湯進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，開展慢性胃炎濕熱證治療機(jī)制的研究。

滅幽湯由黃芩、蒲公英、白及、海螵蛸、青皮、陳皮、三七組成，具有清熱祛濕、理氣和胃的功效，該藥方在使用滅幽湯干預(yù)小鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究[40-45]中發(fā)現(xiàn)NOD樣受體P3（NOD-like receptor P3，NLRP3）、胱冬肽酶-1（Caspase-1）和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表達(dá)水平顯著下降，說明滅幽湯可能通過調(diào)控細(xì)胞自噬與焦亡，有效治療Hp相關(guān)性慢性胃炎脾胃濕熱證。滅幽湯還可以抑制Toll樣受體R2（Toll-like receptor R2，TLR2）、Toll樣受體R4（Toll-like receptor R4，TLR4）及下游炎癥因子的表達(dá)，干預(yù)TLRs/NF-κB65信號(hào)通路，以及上調(diào)HSP70蛋白及其mRNA表達(dá)，下調(diào)AQP4蛋白表達(dá)，從而有效治療Hp相關(guān)性慢性胃炎脾胃濕熱證。連樸清胃膠囊由黃連（姜汁炒）、厚樸、半夏、茯苓、焦梔子、草豆蔻、陳皮、甘草組成，該藥方可以通過誘導(dǎo)HSP70及SIgA的高表達(dá)，抑制TNF-α及IL-1β，減輕炎癥反應(yīng)[46-47]。清濁安中湯由豆蔻、厚樸、黃芩、法半夏、豬苓、郁金、烏藥、滑石組成，具有理氣安中、清利濕熱的功效[48]。該方藥通過調(diào)節(jié)Bcl-2和COX-2蛋白表達(dá)來發(fā)揮治療作用[49-50]。三仁湯可以使胃黏膜HSP72表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)胃黏膜對(duì)應(yīng)激損傷的抵抗能力[51]。

由此可見，上述方劑均可降低慢性胃炎濕熱證小鼠胃黏膜的炎癥反應(yīng)，其中滅幽湯、連樸清胃膠囊、三仁湯還可以起到保護(hù)小鼠胃黏膜的作用。

4 問題與展望

慢性胃炎濕熱證在臨床上較為常見，備受醫(yī)家重視。近10余年來，眾多研究者運(yùn)用多種現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法開展慢性胃炎濕熱證的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)了一些該病證的形成和治療機(jī)制。但是仍存在以下不足：一是該病濕熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，醫(yī)生臨床診斷缺乏客觀化指標(biāo)，從而導(dǎo)致濕熱證的辨證分組具有一定的主觀性，不夠嚴(yán)謹(jǐn)和科學(xué)，因此研究結(jié)果的可重復(fù)性不足。二是現(xiàn)階段的該病證的機(jī)制探討多集中在患者或動(dòng)物體內(nèi)某種物質(zhì)的單一研究，雖然一些研究者已運(yùn)用組學(xué)技術(shù)進(jìn)行機(jī)制分析，但是還不夠普遍和深入。

因此在今后的研究中，一方面我們?cè)跐駸嶙C診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未建立的情況下，可以使用日益進(jìn)步的中醫(yī)四診信息采集設(shè)備獲取患者的四診客觀參數(shù)，用以輔助臨床診斷，在分組納入標(biāo)準(zhǔn)客觀、穩(wěn)定的基礎(chǔ)上提高研究結(jié)果的可重復(fù)性。另一方面，我們需要更加充分地使用系統(tǒng)生物學(xué)方法開展?jié)駸嶙C的機(jī)制研究。系統(tǒng)生物學(xué)方法是從整體出發(fā)，運(yùn)用各種 “組學(xué)” 手段研究生理病理現(xiàn)象，與中醫(yī)整體觀理論一致。將諸如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、微生物組學(xué)等組學(xué)技術(shù)用于慢性胃炎濕熱證本質(zhì)研究，不僅可以使該病證研究微觀化、具體化、規(guī)范化，而且又不失其中醫(yī)整體觀的宏觀理念。隨著科技的不斷進(jìn)步，不僅僅是慢性胃炎濕熱證的機(jī)制探討，更多的中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究正亟需借力日新月異的新技術(shù)、新方法，與時(shí)俱進(jìn)，才能保持愈加長久的發(fā)展。