付紅艷，郭海榮通信作者

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

0 引言

婦科惡性腫瘤在女性的身體健康中威脅極大，發(fā)病率和死亡率呈逐年增加，嚴(yán)重影響了女性的生活質(zhì)量，因此引起廣泛的重視。盡管近些年 對(duì)婦科腫瘤的早期篩查、診斷、治療取得顯著進(jìn)展，然而對(duì)腫瘤的發(fā)病機(jī)制仍不明確。研究發(fā)現(xiàn)TFF3在多種腫瘤組織中高表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有緊密的聯(lián)系，在胃腸道中研究較多，在婦科惡性腫瘤中如宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌中也過度表達(dá)，TFF3作為新型腫瘤標(biāo)志物，未來有望成為婦科腫瘤潛在的治療靶標(biāo)，為婦科腫瘤的診斷提供新的方向。

1 TFF3的結(jié)構(gòu)及功能

三葉因子3(TFF3)是三葉因子家族中的成員之一，由59個(gè)氨基酸組成，分子量約6.7kDa，包含具有半胱氨酸殘基和二硫鍵的一個(gè)三葉結(jié)構(gòu)域，是一種主要存在胃腸道中的分泌蛋白，在粘膜保護(hù)和修復(fù)中起重要作用[1]。有研究報(bào)道TFF3在正常組織中存在表達(dá)，如子宮內(nèi)膜、乳腺等。TFF3的異常表達(dá)在許多惡性腫瘤中也有報(bào)道，其中包括乳腺癌[2]、子宮內(nèi)膜癌[3]、宮頸癌[4]、卵巢癌[5]等。Maděrka等[6]研究證明TFF3與子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和卵巢癌有聯(lián)系。大量研究支持高表達(dá)的TFF3促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、血管生成，抑制凋亡的功能，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)TFF3在腺癌中高表達(dá)，在鱗癌中低表達(dá)或不表達(dá)[7]。TFF3在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)水平升高伴隨著多種途徑的激活，通過PI3K，MAPK和JAK / STAT途徑參與腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、凋亡[8]。

TFF3在婦科多種組織中均有表達(dá)，當(dāng)發(fā)生炎癥或惡性病變時(shí)，TFF3的表達(dá)水平將發(fā)生改變，為婦科腫瘤及炎癥性疾病發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物提供可能。Neubert等[9]研究發(fā)現(xiàn)TFF3基因的遺傳變異與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)有關(guān)聯(lián)。Bastholm等[10]發(fā)現(xiàn)TFF3在子宮頸粘液塞的粘彈性中起作用。Henz等[11]研究證明子宮內(nèi)膜異位癥的腹膜腔中TFF3升高，并且可能在疾病發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)的炎癥過程中起作用。

2 TFF3與婦科腫瘤

2.1 TFF3與宮頸癌

宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一[12]。Yuan等[4]首次報(bào)道TFF3在宮頸癌細(xì)胞中過度表達(dá)，在人非腫瘤角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)低。TFF3過表達(dá)增加宮頸癌細(xì)胞周期進(jìn)程。該研究通過RT-PCR分析表明TFF3的過度表達(dá)影響SiHa和Hela細(xì)胞系的mRNA水平來刺激宮頸癌細(xì)胞的增殖和侵襲，并抑制宮頸癌細(xì)胞凋亡。通過Click-iTEdU測試、流式細(xì)胞術(shù)分析和二維Matrigel Transwell分析TFF3沉默抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖和侵襲，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

Western印跡分析表明TFF3的過表達(dá)通過依賴STAT3活性的方式從而抑制E-鈣粘蛋白(CDH1)的表達(dá)，從而促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的侵襲。TFF3的siRNA增強(qiáng)CDH1的表達(dá)，并抑制STAT3的磷酸化。結(jié)果表明，TFF3可能通過激活STAT3 /CDH1信號(hào)通路來促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的侵襲。TFF3的高表達(dá)通過提高P-糖蛋白(P-gp)功能活性從而抑制宮頸癌細(xì)胞對(duì)依托泊苷的敏感性，增加耐藥性。TFF3沉默提高宮頸癌細(xì)胞對(duì)依托泊苷的敏感性并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡?？傊?，該研究證明TFF3是潛在的治療靶標(biāo)，對(duì)宮頸癌的惡性進(jìn)展起重要作用。另外，近期也有研究發(fā)現(xiàn)TFF3在宮頸癌中高表達(dá)，在促進(jìn)腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。同時(shí)該研究證實(shí)miR-7-5p靶向調(diào)控TFF3抑制宮頸癌的增殖和轉(zhuǎn)移功能[22]。

2.2 TFF3與卵巢癌

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中致命性最強(qiáng)的疾病[13]。El-Balat等[5]通過免疫組化分析了137名卵巢癌患者中TFF3的表達(dá)及其與組織病理學(xué)特征的關(guān)系。TFF3在漿液性和子宮內(nèi)膜樣組織學(xué)的卵巢交界性腫瘤(BOT)均無明顯升高。在混合組織學(xué)中61.4%的粘液性MBOT病例和33.3%的BOT病例中TFF3高表達(dá)，表明在該亞型中TFF3具有潛在預(yù)測功能。TFF3的表達(dá)水平與FIGO分期和微乳頭結(jié)構(gòu)顯著相關(guān)。Hoellen等[14]采用免疫組織化學(xué)對(duì)91例卵巢癌患者分析TFF3表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TFF3與臨床病理特征和生存率相關(guān)，并對(duì)卵巢癌預(yù)后及鉑敏感性有影響。研究發(fā)現(xiàn)TFF3表達(dá)陽性可能與更高的化學(xué)敏感性相關(guān)，TFF3陰性與高級(jí)別腫瘤及疾病的進(jìn)展有關(guān)。Jatoi等[15]證明了高表達(dá)TFF3與較低的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間有明顯聯(lián)系。TFF3可作為預(yù)測卵巢癌亞型的新型標(biāo)記物。K?bel等[16]也報(bào)道TFF3可作為預(yù)測卵巢癌亞型標(biāo)記物組之一。楊雨等[17]研究證明TFF3在卵巢癌中高表達(dá)，沉默TFF3抑制卵巢癌細(xì)胞增殖及侵襲能力。

2.3 TFF3與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科惡性腫瘤。Pandey等[18]針對(duì)正常子宮內(nèi)膜、單純子宮內(nèi)膜增生、復(fù)雜子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌(EC)組織標(biāo)本利用免疫組織化學(xué)法檢測TFF3表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)TFF3主要存在EC細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，在正常子宮內(nèi)膜、單純增生和復(fù)雜增生組中TFF3低表達(dá)或無表達(dá)。TFF3水平在EC中表達(dá)更高比正常子宮內(nèi)膜，并且與肌層浸潤相關(guān)。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)TFF3參與他莫昔芬TAM刺激的EC進(jìn)展，TAM促進(jìn)ER + EC細(xì)胞中TFF3的表達(dá)水平，TFF3的高表達(dá)促進(jìn)ER + EC細(xì)胞的致癌性和侵襲性。Western印跡分析表明，在Ishikawa和ECC-1細(xì)胞中TFF3高表達(dá)，而RL95-2和AN3細(xì)胞表達(dá)較低。TFF3在石川細(xì)胞中促進(jìn)增殖，減少凋亡，增加致癌性。TFF3刺激細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的mRNA水平升高，參與細(xì)胞周期進(jìn)程來促進(jìn)EC細(xì)胞的存活和增殖。ER+EC細(xì)胞長期暴露于TAM會(huì)刺激細(xì)胞活性，TFF3表達(dá)水平呈劑量依賴性增加。TFF3增加STAT3活性，促進(jìn)了暴露于TAM的ER+EC細(xì)胞的致癌性和侵襲性。研究表明TFF3是EC和他莫昔芬有關(guān)的EC的新型靶向標(biāo)志物。

Neubert等[19]通過對(duì)89名婦女進(jìn)行宮腔鏡檢查和子宮內(nèi)膜活檢檢查，分別設(shè)子宮內(nèi)膜癌組、子宮內(nèi)膜增生組、子宮內(nèi)膜萎縮組，檢測TFF1，TFF2和TFF3的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌組中TFF3的水平升高，TFF1和TFF2沒有升高，子宮內(nèi)膜增生組的TFF1，TFF2和TFF3水平均未升高。Mhawech-Fauceglia等[3]通過使用TFF3和ER抗體評(píng)估328例子宮內(nèi)膜癌患者，與子宮漿液性癌和正常子宮內(nèi)膜相比，發(fā)現(xiàn)TFF3在子宮內(nèi)膜樣腺癌的表達(dá)水平更高。I型(子宮內(nèi)膜樣腺癌)占74%，II型(子宮漿液性癌、透明細(xì)胞癌、癌肉瘤)占26%。在I型癌中，TFF3+表達(dá)與無淋巴管浸潤、疾病狀態(tài)、無復(fù)發(fā)生存率和總體生存率相關(guān)。TFF3與ER正相關(guān)。TFF3+/ER+的組合與FIGO評(píng)分低、FIGO早期、無復(fù)發(fā)、LVI缺失、無淋巴結(jié)受累和疾病狀態(tài)有關(guān)。TFF3可以作為預(yù)測復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。TFF3是雌激素反應(yīng)基因。TFF3和ER在雌激素依賴性子宮內(nèi)膜樣癌中密切聯(lián)系，另外TFF3與雌激素依賴性子宮內(nèi)膜樣癌呈正向關(guān)系。TFF3可以是I型子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的新途徑，并且預(yù)測I型子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后。在II型癌中，TFF3沒有預(yù)后價(jià)值。

TFF3與雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、胰島素樣生長因子II mRNA-結(jié)合蛋白3(IMP3)結(jié)合是診斷子宮內(nèi)膜樣腺癌的最佳組合。對(duì)于較難鑒別的子宮內(nèi)膜癌患者使用ER+/ PR+/ TFF3+/ IMP3-聯(lián)合將是不錯(cuò)的選擇[20]。Bignotti等[21]通過ELISA測定了25名低分化子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌(G3-EEC)患者，42名健康對(duì)照和13名子宮內(nèi)膜增生患者的TFF3血清水平。與健康患者(P＜0.001)或子宮內(nèi)膜增生患者(P= 0.012)相比，通過ELISA分析G3-EECs患者的TFF3血清水平明顯高表達(dá)。層次聚類分析顯示，與正常子宮內(nèi)膜(NE)相比，TFF3是G3-EEC中表達(dá)最高的基因。通過qRT-PCR分析了TFF3基因表達(dá)水平與Affymetrix結(jié)果顯著相關(guān)(P＜0.001)。通過免疫組織化學(xué)，在EEC中TFF3蛋白的表達(dá)顯著高于NE(P＜0.01)，在G3-EEC表達(dá)陽性呈79%的和NE中呈18%。該研究報(bào)道了在子宮內(nèi)膜癌中CA125的敏感性和特異性比TFF3低?？傊?，TFF3在G3-EEC中的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)水平較高。TFF3作為新型的血清標(biāo)志物，可用于G3-EEC患者的早期檢測。

3 展望

TFF3表達(dá)水平與婦科腫瘤的增殖、遷移、侵襲、凋亡聯(lián)系緊密，TFF3基因在婦科惡性腫瘤中高表達(dá)，通過多種機(jī)制在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，目前國內(nèi)外研究TFF3在婦科惡性腫瘤中的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，其作用機(jī)制仍需逐步探索。TFF3作為一種潛在的新型生物標(biāo)志物，未來有望成為婦科腫瘤診斷、治療和預(yù)后的新靶點(diǎn)并在婦科腫瘤方面提供一個(gè)新的研究方向，在臨床上發(fā)揮重要意義來實(shí)現(xiàn)其應(yīng)用價(jià)值。