王鵬宇，陳浙南，胡圣晨，姜瑩

(牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011)

0 引言

TRIM家族蛋白含有80余個(gè)成員，除了參與發(fā)育障礙、神經(jīng)退行性疾病和病毒感染等體內(nèi)病理調(diào)控[1]，還可作用于腫瘤泛素化、染色體異位轉(zhuǎn)錄、p53基因調(diào)控和NF-κB信號(hào)通路傳導(dǎo)，影響腫瘤相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)，改善化療耐藥，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，發(fā)揮促癌或抗癌作用[2]。消化系統(tǒng)是人體重要的功能系統(tǒng)，隨著生活水平不斷改善，發(fā)病率逐年增高。本文就近年來(lái)TRIM44蛋白在消化道腫瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述，為研究發(fā)現(xiàn)新的診療靶點(diǎn)提供依據(jù)。

1 TRIM44蛋白的結(jié)構(gòu)和功能

TRIM44蛋白最早于2001年從小鼠大腦的cDNA文庫(kù)中分離出來(lái)[3]，位于染色體11p13，早年發(fā)現(xiàn)TRIM44與虹膜的先天性缺陷有關(guān)[1]。TRIM44鋅指結(jié)構(gòu)域內(nèi)包含泛素水解酶和泛素特異性蛋白酶，可抑制E3泛素連接酶terf在E2酶UbcH6存在時(shí)的體外泛素化，穩(wěn)定蛋白質(zhì)。TRIM44發(fā)揮“USP樣TRIM”的作用，通過(guò)調(diào)節(jié)E3泛素連接酶參與靶蛋白的泛素化和降解，充當(dāng)調(diào)節(jié)去基質(zhì)化和穩(wěn)定化的促癌基因[4]。TRIM44過(guò)表達(dá)可通過(guò)作用于不同信號(hào)通路發(fā)揮癌變調(diào)節(jié)劑作用，促進(jìn)胃癌[5]、肝細(xì)胞癌[6]、睪丸腫瘤[7]、子宮內(nèi)膜癌[8]、宮頸癌[9]和非小細(xì)胞肺癌[10]等細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。還可誘導(dǎo)癌細(xì)胞上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，或通過(guò)激活PI3K/AKT/mTOR通路促進(jìn)G1期向S期的轉(zhuǎn)化，參與腫瘤細(xì)胞增殖[11]。TRIM44還可通過(guò)激活肺癌中的NF-κB途徑促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移和侵襲[12]。TRIM44敲減與NUPR1、CDK19、CADM1、INHBA、TNFSF10和DDIT4的失調(diào)有關(guān)[7]，而TRIM44過(guò)表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子Bax的表達(dá)，增強(qiáng)Bcl-2的表達(dá)[13]，可見(jiàn)TRIM44在抑制腫瘤細(xì)胞凋亡中起著至關(guān)重要的作用。

2 TRIM44蛋白與消化道腫瘤

2.1 TRIM44與食管癌

食管癌的發(fā)病率高，惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，5年生存率低于30%[14]。Dian等[15]研究發(fā)現(xiàn)，食管癌組織中TRIM44mRNA和蛋白均高表達(dá)，且高表達(dá)患者的腫瘤分化差、TNM分期晚、生存期更短。TRIM44和Ki67表達(dá)呈正相關(guān)，TRIM44可通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，啟動(dòng)EMT促進(jìn)食管癌細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲[11]，PI3K/AKT/mTOR抑制劑可逆轉(zhuǎn)其促癌作用。c-myc和FOXA1是食管癌中失調(diào)的兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，二者在TRIM44啟動(dòng)子區(qū)域有結(jié)合位點(diǎn)[17]。TRIM44過(guò)表達(dá)可通過(guò)對(duì)c-myc或FOXA1進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，促進(jìn)食道癌細(xì)胞的增殖和遷移。此外，TRIM44過(guò)表達(dá)還可同時(shí)激活WNT和mTOR通路，對(duì)腫瘤侵襲性具有協(xié)同作用[11]。多因素分析結(jié)果表明，TRIM44與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均可作為食管癌不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因子[17]，有望成為食管癌患者新的預(yù)后指標(biāo)和潛在治療靶點(diǎn)。

2.2 TRIM44與胃癌

胃癌是世界第二大癌癥致死原因，發(fā)病年齡高，發(fā)病率和死亡率呈升高趨勢(shì)[18]。目前胃癌早期診斷率提高，但更多晚期胃癌患者還面臨著腫瘤治后復(fù)發(fā)，生存率仍然很低。Kashimoto等[5]研究發(fā)現(xiàn)，TRIM44在胃癌組織中高表達(dá)，主要分布于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)。TRIM44過(guò)表達(dá)與淋巴管浸潤(rùn)和較高的復(fù)發(fā)率顯著相關(guān)，而與組織學(xué)分級(jí)等其他特征無(wú)明顯相關(guān)性。TRIM44過(guò)表達(dá)患者腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率更高。而TRIM44低表達(dá)癌中血源性復(fù)發(fā)更常見(jiàn)。通過(guò)在各臨床階段對(duì)比TRIM44高表達(dá)與低表達(dá)胃癌患者的五年生存率，發(fā)現(xiàn)胃癌II期患者TRIM44高表達(dá)者5年生存率明顯下降。結(jié)合臨床病理特征確定TRIM44高表達(dá)組腫瘤患者的預(yù)后更差。TRIM44敲減后，胃癌MKN28和MKN45細(xì)胞系的增殖比對(duì)照組低22.5%，細(xì)胞侵襲性也明顯降低，呈現(xiàn)出時(shí)間依賴。單因素和多因素分析表明TRIM44蛋白可作為胃癌獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，為胃癌的診治提供依據(jù)[19]。

2.3 TRIM44與肝細(xì)胞癌

肝癌是僅次于胰腺癌的第二大致命腫瘤，全球每年約有70萬(wàn)新患者被確診[20]。肝細(xì)胞癌占原發(fā)性肝癌的大多數(shù)，表現(xiàn)為血清甲胎蛋白升高、細(xì)胞分化不良、染色體不穩(wěn)定、TP53突變和MAPK、AKT-mTOR及MET等致癌途徑的激活[21]。Zhu等[6]發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌中TRIM44高表達(dá)，主要分布于細(xì)胞質(zhì)，與腫瘤大小、血管浸潤(rùn)、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和Ki-67表達(dá)顯著相關(guān)，TRIM44高表達(dá)者預(yù)后更差。TRIM44過(guò)表達(dá)可顯著增強(qiáng)癌細(xì)胞的錨定非依賴生長(zhǎng)能力、DNA合成能力及細(xì)胞的增殖能力，通過(guò)加速癌細(xì)胞G1/S相轉(zhuǎn)變、誘導(dǎo)EMT或激活E3泛素連接酶活性促進(jìn)AMPK的泛素化降解，上調(diào)mTOR的活性，增強(qiáng)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和黏附能力[22]。在使用阿霉素治療后，TRIM44沉默使核p65表達(dá)降低，IκBα表達(dá)增強(qiáng)，并抑制了c-IAP1，c-IAP2和XIAP的表達(dá)，提示TRIM44高表達(dá)可通過(guò)加速NF-κB的活化增強(qiáng)了肝細(xì)胞癌對(duì)阿霉素的耐藥，使阿霉素誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡受到了抑制。綜上，TRIM44在肝細(xì)胞癌的治療上可作為方案選擇的參考。

2.4 TRIM44與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌

肝內(nèi)膽管癌占原發(fā)性肝癌的5-10%[23]，發(fā)病率高，起病隱匿，侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)，缺乏有效的早期診斷標(biāo)志物，患者常在早期出現(xiàn)微血管浸潤(rùn)和淋巴轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率高。彭睿等[24]研究發(fā)現(xiàn)TRIM44在肝內(nèi)膽管癌組織中高表達(dá)且異質(zhì)性高，主要分布于細(xì)胞質(zhì)，TRIM44高表達(dá)與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤不良分化正相關(guān)。TRIM44高表達(dá)者總生存期短，復(fù)發(fā)率高，而與MMP9共高表達(dá)者生存更差，二者聯(lián)合檢測(cè)可為肝內(nèi)膽管癌患者的預(yù)后提供參考。TRIM44過(guò)表達(dá)與Bax和caspase3、9下調(diào)以及Bcl-2上調(diào)有關(guān)，還可增加AKT信號(hào)通路的活性，激活ERK1/2，通過(guò)ERK/MAPK途徑誘導(dǎo)肝內(nèi)膽管癌的EMT，加速肝內(nèi)膽管癌的疾病進(jìn)展[25]。TRIM44對(duì)于肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞的侵襲和凋亡至關(guān)重要，是肝內(nèi)膽管癌患者預(yù)后不良的生物標(biāo)志。

2.5 TRIM44與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌與老年、飲食、肥胖、吸煙等密切相關(guān)[26]。生活方式的改變使我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率顯著增加。Li等[27]研究發(fā)現(xiàn)TRIM44在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)，主要分布于細(xì)胞質(zhì)。TRIM44過(guò)表達(dá)與淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)以及癌胚抗原密切相關(guān)，且預(yù)后更差。TRIM44過(guò)表達(dá)可通過(guò)Akt/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，是結(jié)直腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。Sun等[28]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌中LINC00265異位過(guò)表達(dá)可促進(jìn)TRIM44表達(dá)，miR-216b-5p可靶向負(fù)調(diào)節(jié)TRIM44表達(dá)，miR-216b-5p可逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞中LINC00265上調(diào)所產(chǎn)生的表型，如細(xì)胞生存的改善、葡萄糖攝取增加、丙酮酸和乳酸產(chǎn)生，體現(xiàn)了LINC00265對(duì)miR-216b-5p及其TRIM44的下游靶標(biāo)調(diào)控。結(jié)直腸癌中LINC00265/miR-216b-5p/TRIM44三者可構(gòu)成ceRNA網(wǎng)絡(luò)，為結(jié)直腸癌診療的研究提供潛在的廣闊前景。

3 結(jié)語(yǔ)

隨著生活水平的改善，消化道腫瘤發(fā)病率逐漸增高，其預(yù)后與確診時(shí)的分期、治療方式明顯相關(guān)。消化道腫瘤的確診依賴于內(nèi)鏡活檢，由于是有創(chuàng)操作，作為篩查標(biāo)準(zhǔn)接受程度不高，因此迫切需要研究新的診療靶點(diǎn)。TRIM44蛋白在多種消化道腫瘤中高表達(dá)，主要調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，促進(jìn)G1/S期轉(zhuǎn)變及EMT途徑發(fā)揮促癌作用，還可調(diào)節(jié)癌細(xì)胞周期、侵襲和凋亡等，有望成為消化道腫瘤新的腫瘤標(biāo)志物。對(duì)TRIM44作用機(jī)制的深入研究可為臨床診療應(yīng)用提供有力證據(jù)。