張?zhí)N涵，劉地川

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

0 引言

心力衰竭是一種復(fù)雜的疾病，是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿。因此，應(yīng)用便捷、簡單的標(biāo)志物來評估心血管疾病患者病情的預(yù)后在優(yōu)化疾病臨床治療及改善患者生活質(zhì)量方面有著至關(guān)重要的意義。近年來有諸多研究表明各種生物標(biāo)志物在評估心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度及疾病預(yù)后中有著重要作用，進(jìn)一步評估及應(yīng)用這些生物標(biāo)志物可能會在改善患者發(fā)病率和死亡率方面取得益處。現(xiàn)就心力衰竭預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述。

1 2，5-OH 維生素D

維生素D是一種固醇類衍生物，過去我們常常把它和骨穩(wěn)態(tài)聯(lián)系到一起，近年來，維生素D在心血管疾病中的作用越來越受到人們的關(guān)注。在臨床中，我們常常通過測定維生素D代謝產(chǎn)物，2，5-OH維生素D在血清或者血漿中的水平來評估體內(nèi)維生素D的狀態(tài)。有研究表明[1]，在新發(fā)射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者或者無臨床癥狀的舒張功能障礙患者中，較低水平的血清2，5-OH維生素D與心血管住院率增加相關(guān)；同時(shí)在矯正了年齡、NT-proBNP基線值、選定的基線特征及合并癥后發(fā)現(xiàn)，較低水平的血清2，5-OH維生素D與上述患者首次心血管住院相關(guān)。 另一項(xiàng)研究[2]同樣證實(shí)了維生素D在心力衰竭中的預(yù)測價(jià)值，發(fā)現(xiàn)血清2，5-OH維生素D水平與慢性心力衰竭患者的心肺運(yùn)動試驗(yàn)參數(shù)(峰值攝氧量、二氧化通氣當(dāng)量斜率)呈正相關(guān)，與MECKI[3](代謝運(yùn)動試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)合心臟和腎臟指標(biāo))的評分呈負(fù)相關(guān)，從而表明血清2，5-OH維生素D水平與慢性心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度及不良臨床結(jié)局相關(guān)，且在維生素D缺乏患者中更為顯著。

2 生長分化因子(GDF)-15

氧化應(yīng)激與心力衰竭的病理生理過程密切相關(guān)。生長分化因子(GDF)-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員，是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白。GDF-15通過多種應(yīng)激源對心肌細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的正向調(diào)節(jié)作用[4]。最近的一項(xiàng)研究表明[5]，生長分化因子15是預(yù)測慢性心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的一種生物標(biāo)志物。在慢性心力衰竭患者中，GDF-15水平顯著升高，并與全因死亡率呈分級關(guān)系。同時(shí)GDF-15水平與NYHA功能分級及NT-pro BNP水平分層有顯著相關(guān)性，并且可以對NYHA功能分級及NT-pro BNP水平分層原有的風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)一步細(xì)分，提供疾病預(yù)后信息，評估慢性心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3 單核細(xì)胞

單核細(xì)胞作為一種具有免疫及促炎癥功能的細(xì)胞，有著大量的生物學(xué)功能。在心力衰竭中，單核細(xì)胞通過激活各種基質(zhì)金屬蛋白酶、釋放細(xì)胞因子，參與心肌功能障礙及心室重塑[6,7]。Gideon[8]等的研究表明單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與慢性心力衰竭患者長期存活率相關(guān)。在其研究中，單核細(xì)胞百分比較高的亞組，長期存活率明顯高于單核細(xì)胞百分比較低的亞組，且與患者左室射血分?jǐn)?shù)是否保留無明顯聯(lián)系。在矯正了年齡和性別后，單核細(xì)胞百分比最低的亞組死亡風(fēng)險(xiǎn)比明顯高于其余分組。同時(shí)Elena[9]等的研究表明單核細(xì)胞亞群與心衰患者全因死亡、復(fù)合終點(diǎn)相關(guān)。單核細(xì)胞亞群絕對細(xì)胞計(jì)數(shù)及其百分比分布在評估心力衰竭患者預(yù)后方面有一定的價(jià)值。故綜上說明單核細(xì)胞在評估心力衰竭預(yù)后中有其獨(dú)特的作用。

4 紅細(xì)胞分布寬度

紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)是一種定量測定循環(huán)紅細(xì)胞大小的指標(biāo)。在一項(xiàng)[10]關(guān)于驗(yàn)證和分析紅細(xì)胞分布寬度對因急性心衰住院患者的預(yù)后作用的研究中，對897例心衰患者(年齡≥65歲)進(jìn)行研究，所有患者均為首次因急性失代償性心力衰竭入院，研究表明：上述患者RDW與隨訪一年的全因死亡率、出院后30天死亡率相關(guān)，RDW是一個(gè)重要的預(yù)測死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。LARRY A等[11]研究同樣證實(shí)了RDW作為心力衰竭預(yù)后指標(biāo)的價(jià)值：RDW與不良結(jié)局密切相關(guān)；RDW增加與全因死亡率，全因住院率及死亡率復(fù)合終點(diǎn)有顯著關(guān)聯(lián)，RDW對于心衰的預(yù)后意義不弱于心功能分級、年齡等因素。同時(shí)該研究還評估了RDW與鐵代謝、炎癥細(xì)胞因子、貧血相關(guān)生物標(biāo)志物的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)增加的RDW與高血紅蛋白、高促紅細(xì)胞生成素、低血清鐵飽和度、高IL-6水平相關(guān)，表明心衰患者RDW升高，可能是多個(gè)病理生理過程(貧血、炎癥應(yīng)激、鐵代謝受損)共同作用的最終結(jié)果。

5 鈉尿肽家族

鈉尿肽家族作為經(jīng)典的心力衰竭診斷及疾病預(yù)后的標(biāo)志物已經(jīng)得到大家廣泛的認(rèn)可。鈉尿肽家族成員通過擴(kuò)張外周血管、利鈉、利尿、抑制心肌肥厚,降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性發(fā)揮其對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用[12,13]。Nunez等[14]的研究，評估了腦自然肽氨基端前體蛋白(N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)縱向數(shù)值及NT-proBNP聯(lián)合糖類抗原125(CA125)縱向數(shù)據(jù)在急性心力衰竭患者預(yù)后中的作用：表明NT-proBNP縱向軌跡與急性心衰患者長期死亡率有顯著關(guān)系，聯(lián)合上述兩種標(biāo)志物可進(jìn)一步改善急性心力衰竭患者全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)分層。中區(qū)前心房利鈉肽(midregional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP)作 為 心房利鈉肽(atrial natriureticpeptide，ANP)的生物活性物質(zhì)在心衰預(yù)后評估中同樣有價(jià)值。Jonas等[15]研究揭示了MRproANP與社區(qū)居住患者的全因死亡率及不良臨床結(jié)果(不良心腦血管事件、肺栓塞等)相關(guān)。在Stephan等[16]的研究中，驗(yàn)證了MR-proANP的預(yù)后價(jià)值，評估了NT-proBNP和MRproANP在慢性心衰患者預(yù)后中的相互聯(lián)系：MR-proANP慢性心衰患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因子；同時(shí)MR-proANP可以增加NT-proBNP對于心衰預(yù)后的評估能力，特別是在肥胖及腎功能正常的慢性心衰患者中。由此可見在經(jīng)典的應(yīng)用BNP、NT-proBNP基線數(shù)值評估預(yù)后的基礎(chǔ)上，鈉尿肽家族成員還能在縱向數(shù)據(jù)、多元聯(lián)合等方面更加精準(zhǔn)發(fā)揮其預(yù)后價(jià)值。

6 肌鈣蛋白

肌鈣蛋白時(shí)肌細(xì)胞損傷的標(biāo)志。血清心肌肌鈣蛋白水平的升高對缺血性心臟病診斷和危險(xiǎn)分層有重要的臨床意義。近年來，肌鈣蛋白對于其他心血管疾病的意義逐漸被發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)[17]關(guān)于在射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者中高敏感性肌鈣蛋白I(High-sensitivity troponin I，hs-Tn I)的應(yīng)用表明：hs-TNI升高與高齡、心臟重構(gòu)和舒張功能障礙有關(guān)，與患者復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。同時(shí)Tuoyo O等[18]研究發(fā)現(xiàn)hs-TNI作為心衰預(yù)后的標(biāo)志，與患者是否并發(fā)冠狀動脈事件無明顯聯(lián)系：在繼發(fā)于非缺血性心肌病的射血分?jǐn)?shù)下降型心力衰竭患者中，入院時(shí)肌鈣蛋白I水平是出院后6個(gè)月因急性失代償心衰再住院的獨(dú)立預(yù)測因子。[18-20]對于心力衰竭中肌鈣蛋白釋放的機(jī)制尚不完全明確，除了繼發(fā)于缺血性心肌病外，細(xì)胞外基質(zhì)、炎性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激等因素被證明有其有關(guān)。

7 總結(jié)與展望

心力衰竭綜合征的病理生理過程極其復(fù)雜，涉及心室結(jié)構(gòu)功能障礙、神經(jīng)激素激活、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等多個(gè)過程。通過探索這些過程中的標(biāo)志物有助于評估疾病預(yù)后及風(fēng)險(xiǎn)分層。另一方面由于其復(fù)雜性，單一循環(huán)生化標(biāo)志物的評估能力有一定的局限性。通過聯(lián)合多個(gè)標(biāo)志物，多維度進(jìn)行分析，會使結(jié)果能加準(zhǔn)確、有價(jià)值。同時(shí)為了更加了解這些標(biāo)志物的特性，提示我們需進(jìn)一步探究上述病理生理過程，明確其相關(guān)原理，為優(yōu)化患者診療方案及預(yù)后評估提供可靠的依據(jù)。