丘榮水，陳梅玲

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 54100）

0 引言

卒中后抑郁( post-stroke depression，PSD) ，是腦卒中后常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為情緒低落及興致減退，已成為卒中患者康復(fù)過程中的突出負(fù)面因素。人們對PSD 認(rèn)識很早，早在50 多年前就提出PSD 的概念[1]，然而對PSD 的病因尚不完全明確，臨床治療效果欠佳。隨著全球人口老年化進(jìn)程加快，卒中患者不斷增多，PSD 患者人數(shù)也隨之上升。研究PSD 的發(fā)病機(jī)制及進(jìn)一步幫助找到更有效的早期治療方法手段已經(jīng)成為當(dāng)前研究的一個熱點(diǎn)。

1 0PSD 的發(fā)病機(jī)制

1.1 生物學(xué)發(fā)病假說

1.1.1 卒中的病變部位

腦卒中部位與 PSD 病因機(jī)制尚不明確。Rajashekaran、Grajny 等的研究表明左側(cè)半球卒中損傷會導(dǎo)致更嚴(yán)重的抑郁癥狀[2-3]。對右半球卒中與 PSD 是否相關(guān)爭議頗多，尚未有統(tǒng)一的結(jié)論。

最近研究表明抑郁癥與基底區(qū)以及白質(zhì)的腔隙性梗死有關(guān)[4]，這表明患有腦小血管疾病的老年人可能面臨更大的PSD 風(fēng)險。

1.2 神經(jīng)內(nèi)分泌

1.2.1 神經(jīng)遞質(zhì)

1.2.1.1 單胺類遞質(zhì)

大量研究表明，在腦橋中，存在去甲腎上腺素和5-羥色胺神經(jīng)元，它們的軸突經(jīng)過丘腦和基底神經(jīng)節(jié)后到達(dá)額葉皮質(zhì)。去甲腎上腺素和5-羥色胺為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，與抑郁癥，焦慮癥等精神疾病息息相關(guān)。卒中后大腦皮質(zhì)受損，神經(jīng)元減少，神經(jīng)通路傳送率降低， 去甲腎上腺素和5-羥色胺無法滿足機(jī)體最低需求量，導(dǎo)致出現(xiàn)抑郁癥狀[5]。結(jié)合在PSD 患者診療過程發(fā)現(xiàn)，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）等抗抑郁藥療效較好，也從側(cè)面證明了卒中后單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量減少與PSD 發(fā)生有緊密聯(lián)系[6]。

1.2.1.2 谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)

有研究發(fā)現(xiàn)，PSD 可能與谷氨酸（Glutamic Acid，Glu)類神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。卒中后可使呼吸功能下降，引起機(jī)體缺氧，從而使神經(jīng)元能量減少，也會導(dǎo)致細(xì)胞膜透性改變，K 外流和Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而導(dǎo)致谷氨酸等興奮性氨基酸增加，而當(dāng)興奮性氨基酸過度生成時，可造成突觸后神經(jīng)元過度興奮、壞死等不良結(jié)局。Wang 等研究表明，PSD 患者的前額葉谷氨酸水平高于無PSD 的腦卒中患者[7]。此外，Cheng 等也發(fā)現(xiàn)，PSD與腦卒中期間血漿谷氨酸水平變化存在著很強(qiáng)的相關(guān)性[8]。

1.2.2 神經(jīng)營養(yǎng)因子機(jī)制

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子( brain - derived neurotrophic factor，BDNF) 主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬中，是人體內(nèi)一種關(guān)鍵的神經(jīng)營養(yǎng)因子。BDNF 可促進(jìn)多種形式的神經(jīng)重塑，包括神經(jīng)根修復(fù)、突觸發(fā)生和神經(jīng)元成熟[9]。Ferrari 等發(fā)現(xiàn)BDNF 在PSD 中起著重要作用[10]。卒中后導(dǎo)致BDNF 傳導(dǎo)通路障礙，BDNF 釋放減少，影響了神經(jīng)重塑能力，進(jìn)而出現(xiàn)抑郁。

1.2.3 炎癥因子

卒中患者血清中的炎癥因子高于正常人。有研究表明，促炎因子可能通過使吲哚胺2，3 雙加氧酶 （indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）的過度表達(dá)，進(jìn)而影響5-羥色胺的產(chǎn)生，而關(guān)鍵部位如左額葉和顳葉皮質(zhì)的5-羥色胺減少，可能會導(dǎo)致抑郁[11]。也有研究表明，炎癥因子可影響下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA )，增加去甲腎上腺素和5-羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥[10]。

1.2.4 維生素D

維生素D 是一種神經(jīng)甾體激素，其受體(VDR)主要位于海馬、扣帶回、丘腦等區(qū)域，與抑郁等情緒行為密切相關(guān)。卒中后炎癥因子升高，維生素D 水平下降，而低維生素D 水平與抑郁相關(guān)[12-13]。最近臨床研究表明，補(bǔ)充維生素D 可以改善抑郁癥狀，高血清維生素D 水平可保護(hù)卒中患者免受PSD的影響[14]。

1.2.5 腸道菌群機(jī)制

腸道菌群可協(xié)助人體抵抗外來微生物入侵，在維持胃腸道正常功能以及增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)健康方面起重要作用。最近研究表明，抑郁癥狀與腸道菌群可能有密切的關(guān)系， 保持腸道微生物群之間的相關(guān)平衡對精神障礙疾病的預(yù)防和治療有很大幫助[15]。抑郁癥與 PSD 具有諸多相似之處。腸道菌群與 PSD 關(guān)聯(lián)的研究有待進(jìn)一步深入。

1.3 基因多態(tài)性

遺傳基因機(jī)制與 PSD 的發(fā)生以及發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，PSD 與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動子區(qū)（5-hydroxytryptamine transporter gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR）多態(tài)性相關(guān)[16]。5-HTTLPR 的等位基因分為短（S）型和長（L）型，其中具有短型等位基因的患者出現(xiàn)抑郁癥狀的概率比具有長等位基因的患者增高。此外BDNF rs6265、色氨酸羥化酶2 rs4641528 C、BDNF val66 met 等位基因也可能在 PSD 的發(fā)病機(jī)制中起作用[17-19]。

1.4 社會心理學(xué)發(fā)病機(jī)制

在卒中發(fā)生之后，患者基本上都會有不同程度的身體功能下降，導(dǎo)致工作能力和生命質(zhì)量的一定損失。生活能力減退、勞動力喪失、收入減少、家庭負(fù)擔(dān)增加等社會心理因素都可能導(dǎo)致PSD。性別、年齡、婚姻狀況、婚姻狀況、個人史、病情嚴(yán)重程度、糖尿病史、 社會經(jīng)濟(jì)能力、學(xué)歷等均是PSD 的危險因素[20]。

2 PSD 的治療方法

2.1 藥物治療

治療PSD 首選抗抑郁藥物。SSRIs 可明顯改善PSD 患者缺損的神經(jīng)功能，是目前臨床PSD 治療的首選藥物。研究表明，SSRIs 不僅可以改善抑郁心境，而且還對神經(jīng)功能修復(fù)和再生有相當(dāng)?shù)膸椭鶾21]。其他可治療 PSD 的藥物包括選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑( serotonin- norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs) 、三環(huán)類抗抑郁劑、特異性 5-羥色胺能抗抑郁劑等，SNRIs 適用于抑郁癥狀較重的 PSD 患者，但可導(dǎo)致出現(xiàn)便秘、口干、失眠、頭暈及焦慮等癥狀，臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎使用。三環(huán)類抗抑郁劑類藥物代表藥物有阿米替林等，療效好且價格低廉， 是國內(nèi)常用的 PSD 治療藥物之一，但不良反應(yīng)較多，故使用時要謹(jǐn)慎。目前關(guān)于治療 PSD 的用藥仍沒有具體的方案仍存在爭議，然而在療效和用藥安全性方面，SSRIs 仍是較好的選擇。

2.2 中醫(yī)治療

臨床上，運(yùn)用中醫(yī)療法對PSD 患者的治療越來越多，并取得不錯的療效，逐漸被人們認(rèn)可。常用于治療PSD 的中藥方劑有烏靈膠囊、天麻素、逍遙解郁丸等。此外，針灸、艾灸等傳統(tǒng)療法對PSD 也有一定的療效。然而，目前沒有一個統(tǒng)一的中醫(yī)對PSD 診療指南，大部分只是經(jīng)驗(yàn)性治療，中醫(yī)治療 PSD 的療效、用藥時機(jī)及療程還需要更多臨床實(shí)踐、總結(jié)、論證。

2.3 物理治療

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種治療PSD 的物理方法，可以改善患者的抑郁焦慮情緒，改善認(rèn)知功能[22]。然而，該方法存在一定的并發(fā)癥，如頭痛、胃腸道反應(yīng)，口干，耳鳴，甚至癲癇發(fā)作。經(jīng)顱直流電刺激可用于非急性，有嚴(yán)重自殺意念、難治性或者不耐受藥物PSD 患者[23]。然而，經(jīng)顱直流電刺經(jīng)常誘發(fā)或加劇認(rèn)知障礙等并發(fā)癥，因此它不是PSD 治療的首選。早期使用物理治療有利于 PSD 患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[24]。然而，也應(yīng)注意物理治療中的不良事件，因?yàn)樵S多卒中患者，特別是放了支架或有卒中后出血的患者，不能耐受重復(fù)經(jīng)顱磁刺激或經(jīng)顱直流電刺激治療。

2.4 心理治療與社會支持

心理療法包括了詩歌療法、故事療法等，對PSD 患者重返社會和重建與他人的關(guān)系非常有幫助，能夠使患者更加積極地面對生活，提高興趣，改善抑郁狀態(tài)[25]。社會支持對PSD患者的康復(fù)也起到積極作用。在家庭、朋友和同事的幫助下，PSD 患者可得到更多的照顧和鼓勵，這有利于他們積極的接受治療和康復(fù)鍛煉，這可加快疾病的康復(fù)[26]。

3 小結(jié)

PSD 是多種發(fā)病機(jī)制相互作用導(dǎo)致的卒中并發(fā)癥。PSD的診療越來越受到全世界的關(guān)注，國內(nèi)外已發(fā)布了相關(guān)的診療指南。但PSD 診療仍比較困難，我們在仍需在臨床工作中尋找各種有效的 PSD 預(yù)防和治療措施，從而促進(jìn)PSD 患者的康復(fù)，回歸正常的社會生活。