麗麗，韓烏日罕，閆靜茹，張婷，郝玉琴

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院 皮膚性病科，內(nèi)蒙古 包頭）

0 引言

黑色素瘤，通常是指惡性黑色素瘤，是黑色素細胞來源的一種高度惡性的腫瘤，約占全部腫瘤的3%。皮膚惡性黑色素瘤占皮膚惡性腫瘤的第三位。近年來，惡性黑色素瘤的發(fā)生率和死亡率逐年升高，占皮膚腫瘤相關(guān)死亡人數(shù)的近73%[1]。惡性黑色素瘤除早期手術(shù)切除外，缺乏特效治療，預(yù)后差。近年來，基因靶向治療與免疫檢查點抑制劑的問世，顯著改善了晚期黑素瘤的患者生存率。由于腫瘤細胞的異質(zhì)性、產(chǎn)生耐藥及發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)等因素限制了單一用藥治療方案，并且只有部分患者有效。如今研究者們致力于開發(fā)聯(lián)合治療的新策略來提高療效。本文從靶向治療和免疫治療的聯(lián)合治療的臨床研究進行分析總結(jié)黑素瘤的治療現(xiàn)狀。

1 BRAF 基因突變型黑素瘤

BRAF 基因編碼的蛋白屬于RAF 家族的絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶，該蛋白屬于RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路的一部分。BRAF 基因突變使絲裂素活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK）通路過度激活，是導(dǎo)致黑色素瘤發(fā)生以及侵襲轉(zhuǎn)移的重要機制之一[2-3]。BRAF 抑制劑可以明顯改善晚期黑素瘤患者的生存率，但其易產(chǎn)生耐藥性，而且使表皮過度增生，增加患鱗狀細胞癌和角化棘皮瘤的風(fēng)險。其產(chǎn)生耐藥的主要機制為MAPK 通路重新激活。研究發(fā)現(xiàn)，其下游的促分裂原活化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Mitogen-activated Extracellular Signal-regulated Kinase,MEK）抑制劑可以延遲BRAF 抑制劑的耐藥性出現(xiàn)，同時還可以降低皮膚毒性的風(fēng)險[4-5]。FDA 批準了的三種BRAF 抑制劑聯(lián)合MEK 抑制劑的療法用于BRAF 基因突變型黑素瘤晚的治療，包括Dabrafenib（BRAF 抑制劑）聯(lián)合Trametinib（MEK 抑制劑），Vemurafenib（BRAF 抑制劑）聯(lián)合Cobimetinib（MEK 抑制劑）和Encorafenib（BRAF 抑制劑）聯(lián)合Binimetinib（MEK 抑制劑）。

2 NRAS 基因突變型黑素瘤

NRAS 基因其編碼的N-Ras 的蛋白，屬于RAS/MAPK信號通路途徑的一部分[6-7]。N-Ras 蛋白可將來自細胞外的信號傳導(dǎo)至細胞核內(nèi)?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)信號從酪氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinase,PTK）傳遞到下游信號通路來促進腫瘤生長，其中最重要的通路是MAPK 和磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）信號通路，調(diào)控腫瘤的生長、存活和侵襲。NRAS 基因突變的黑色素瘤占皮膚黑色素瘤的15%～20%。在黑色素瘤中，突變的NRAS通過激活CRAF 刺激MAPK 途徑，因此BRAF 抑制劑對NRAS 突變的黑色素瘤無效[8]。MEKi 可用于治療NRAS 突變的黑色素瘤，但其治療效果與達卡巴嗪相比并沒有顯示出優(yōu)勢[9]。細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular Regulated Protein Kinases,ERK）是MAPK 信號級聯(lián)反應(yīng)的最后效應(yīng)物，可以作靶目標(biāo)治療NRAS 突變的黑色素瘤。臨床前數(shù)據(jù)支持在NRAS 突變的癌癥中聯(lián)合開發(fā)ERK 抑制劑聯(lián)合MEK 抑制劑策略[10]。如果安全性可接受，ERK 抑制劑和MEK 抑制劑的組合可在NRAS 突變的黑色素瘤中提供更多益處。MEK 抑制劑與PI3K/AKT/mTOR 通路的抑制劑聯(lián)合治療的1 期臨床研究顯示出明顯的毒性，這限制了藥物的使用[11]。

3 NF1 基因突變型黑素瘤

約15%的患者存NF1 基因突變[12]。目前尚無單獨針對NF1 的靶向藥物，但可用MAPK 抑制劑靶向此類黑色素瘤。此外，pan-RAF 聯(lián)合MEK 抑制劑可能是靶向NF1 突變癌癥的潛在治療方案[13]。

4 免疫治療

靶向治療對患者治療有很大的局限性，對于不可用靶向藥物治療的患者可以選擇免疫治療。傳統(tǒng)的免疫療法對黑素瘤療效差，免疫檢查點抑制劑的問世，使黑素瘤的免疫治療進入了新時代。細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)蛋白-4（Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein-4,CTLA-4）單克隆抗體、程序性死亡1（Programmed Death1,PD-1）抑制劑與其配體PD-L1 的抑制劑使黑色素瘤的治療取得了重大進展。近年來，免疫檢查點抑制劑可為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者提供持久的應(yīng)答并延長生存期[14-15]。免疫檢查點抑制劑的功效已證明優(yōu)于常規(guī)藥物。

CTLA-4 是表達于T細胞表面的一種關(guān)鍵的抑制性調(diào)節(jié)受體，可與表達在樹突狀細胞及其他抗原提呈細胞表面的CD80、CD86結(jié)合，抑制T細胞的活化及擴增從而抑制免疫反應(yīng)。Ipilimumab（CTLA-4 抑制劑）是最早用于黑素瘤的免疫檢查點抑制劑。Ipilimumab 聯(lián)合達卡巴嗪優(yōu)于達卡巴嗪治療。使用Ipilimumab 的患者中僅在皮膚中觀察到較嚴重免疫相關(guān)不良事件。

PD-1 是CTLA-4 的同源分子，也是一種表達在活化T 細胞表面的抑制性調(diào)節(jié)受體，PD-1 與其配體結(jié)合后通過抑制免疫反應(yīng)而促進腫瘤進展。PD-1 受體拮抗劑通過阻斷PD-1 與PD-L1 的結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤的作用。隨后的臨床研究發(fā)現(xiàn)PD-1受體拮抗劑（Nivolumab 和Pembrolizumab）比Ipilimumab 具有更高的活性和更低的毒性，對于治療晚期黑色素瘤Pembrolizumab明顯優(yōu)于Ipilimumab。隨后的臨床試驗發(fā)現(xiàn)PD-1 受體拮抗劑與抗CTLA-4 單克隆抗體聯(lián)合使用療效更明顯。

5 靶向治療聯(lián)合免疫治療

隨著臨床試驗的深入研究，研究者將靶向治療聯(lián)合免疫治療應(yīng)用到黑素瘤的治療之中。一項研究結(jié)果表明阻斷PD-1 可能會增強由BRAF 抑制劑聯(lián)合MEK 抑制劑誘導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)的持久性。Dabrafenib，Trametinib 和Pembrolizumab 的三聯(lián)療法在數(shù)值上具有更長的無進展生存期（16.0 個月）和反應(yīng)持續(xù)時間（18.7 個月），但具有較高的重度不良事件發(fā)生率。Vemurafenib，Cobimetinib 聯(lián)合Atezolizumab（PD-L1 受體拮抗劑）可延長無進展生存期，但常見相關(guān)不良反應(yīng)沒有明顯增加，安全且可耐受的，并增加了患者的生存期。在另一項臨床試驗（NCT02967692）中，研究者將Dabrafenib+Trametinib+Spartalizumab（PD-1 受體拮抗）的聯(lián)合方案用于治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的患者中。臨床觀察發(fā)現(xiàn)其ORR 為78%，其中44%的患者完全緩解。其中有72%的患者發(fā)生了較重治療相關(guān)不良事件（TRAE），17%的患者因TRAE 永久停用了所有三種研究藥物。所以，BRAF抑制劑+MEK 抑制劑+PD-1/PD-L1 受體拮抗劑的聯(lián)合療法對BRAF 突變陽性晚期黑素瘤存在相互重疊的益處，在提高患者的生存期上有明顯優(yōu)勢。

6 結(jié)語

從歷史上看，晚期黑色素瘤患者的生存結(jié)局很差，Ⅳ期疾病患者的5年生存率不到10%。目前，分子靶向藥物和免疫療法的聯(lián)合治療被認為有前景的。通過基因靶向藥物和免疫靶向藥物的聯(lián)合治療，黑色素瘤患者1年生存率現(xiàn)已超過80%，由于動力學(xué)和副作用不同，這兩種藥物似乎是聯(lián)合治療的合適伴侶。理想情況下，MAPK 抑制劑可導(dǎo)致腫瘤塊最初快速減少，而免疫檢查點抑制劑可確保長期的抗腫瘤反應(yīng)。但臨床研究結(jié)果表明聯(lián)合治療中有很多不確定因素，甚至可能會增加藥物毒性、破壞療效。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療目標(biāo)包括短期緩解和持久緩解。這兩個目標(biāo)并不相互排斥，靶向治療和免疫治療均具有重大的臨床益處，但是尚不清楚如何使用可用的療法來優(yōu)化兩者。但應(yīng)優(yōu)先考慮患者的特征，例如合并癥，黑色素瘤發(fā)生部位、數(shù)量或其他臨床參數(shù)（例如基線LDH 和ECOG 評分）以及患者對毒性的耐受性等。隨著經(jīng)濟與科技的發(fā)展，多種藥物的聯(lián)合治療取得較好的治療效果，這些治療方法不僅逐漸成熟，并正步納入臨床治療指南。盡管治療個體患者還有很長的路要走，但在個體化黑素瘤治療方面已經(jīng)取得了巨大進展。但科學(xué)的腳步不會止于此，需要深入研究黑素瘤的發(fā)病機制，并在技術(shù)上取得突破，優(yōu)化聯(lián)合治療的應(yīng)用，使更多患者受益。