王訓(xùn)強(qiáng)

摘 要：目的：探討中國PD-1/L1（程序性死亡受體-1/及其配體-1）單抗的研發(fā)回報所帶來的思考。方法：以PD-1/L1的單抗藥物為代表的腫瘤免疫療法被視為近年來最有前途的腫瘤治療方法之一，隨著中國整體水平提升，國內(nèi)研發(fā)及市場競爭如火如荼。檢索并匯總近十年中國及全球PD-1/L1單抗藥物的研發(fā)情況以及市場表現(xiàn)。結(jié)果：中國境內(nèi)現(xiàn)有超過60款PD-1/L1藥物立項開發(fā)，其中有8款藥物已經(jīng)批準(zhǔn)上市，另有5款產(chǎn)品正在申請上市，更多的產(chǎn)品還在臨床開發(fā)。針對中國市場，國家監(jiān)管部門通過集中競價采購，藥物價格大幅下降，真正讓利于民。結(jié)論：中國PD-1/L1單抗的這一波研發(fā)熱潮和市場回報，值得醫(yī)藥人員總結(jié)，希望能更快推動中國醫(yī)藥人的醫(yī)藥專業(yè)以及項目管理水平提高，避免掉入創(chuàng)新陷阱。最終產(chǎn)生能引領(lǐng)全球藥物研發(fā)的世界級醫(yī)藥企業(yè)，為全人類的健康做出中國貢獻(xiàn)。

關(guān)鍵詞：腫瘤;免疫檢查點抑制劑;集中采購

中國年新發(fā)癌癥病例約380萬，死亡約229萬，因惡性腫瘤死亡占到我國居民死亡的四分之一，且近年來呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢。因此，惡性腫瘤是威脅我國人民健康的重大公共衛(wèi)生問題。腫瘤治療包括手術(shù)、放療以及藥物治療這三種治療手段。制藥企業(yè)在藥物的研發(fā)、推廣使用中，發(fā)揮著重要作用。從上個世紀(jì)以來，腫瘤藥物的研發(fā)先后經(jīng)歷了傳統(tǒng)化療藥物、精準(zhǔn)靶向藥物和免疫治療藥物研發(fā)這三個時代。

免疫治療藥物是利用人體免疫系統(tǒng)來發(fā)揮抗腫瘤，甚至扭轉(zhuǎn)戰(zhàn)勝腫瘤。因此藥物一旦起效，可以長期維持，而且在藥物使用過程中，安全可控。這一巨大前景，吸引了大量制藥公司聚焦并紛紛布局。美國先后批準(zhǔn)上市5款PD-1/Ll類免疫藥物。像默沙東的帕博利珠單抗，2014年首先上市以來，F(xiàn)DA先后授予其19個瘤種的31個適應(yīng)癥[1]，包括肺癌、肝癌、食管癌、婦科腫瘤、黑色素瘤等等，施貴寶的納武利尤單抗自從2015年上市以來，也先后獲得15個適應(yīng)癥[2]。

一、中國臨床研發(fā)

看到海外藥物研發(fā)上市的巨大成功，加上中國知識產(chǎn)權(quán)授權(quán)和保護(hù)差異，刺激中國境內(nèi)研發(fā)企業(yè)爭先恐后，通過研發(fā)或合作開發(fā)形式不斷上馬免疫檢查點抑制劑項目。統(tǒng)計至2020年11月份，中國本土在研的PD-1/L1藥物共有66款（其中有19款PD-（L）1雙抗） [國泰君安研報]，PD -1檢查點抑制劑中，已經(jīng)獲得中國批準(zhǔn)上市的就有4款藥物，分別是君實生物的特瑞普利單抗（2019年）、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗（2019年）、信達(dá)生物的信迪利單抗（2019年）、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞麗珠單抗（2020年），另外嘉和生物、譽(yù)衡藥業(yè)、康方生物三家公司也遞交了藥物上市申請。另外2款藥物也走到三期臨床，5款二期臨床，9款一期臨床，另外還有4款處在臨床試驗申請，而基石藥業(yè)、康寧杰瑞兩款PD-L1檢查點抑制劑也已經(jīng)遞交了藥物上市申請。

藥物獲批上市，是需要制藥企業(yè)前期投投入大量的人力和財力，歷經(jīng)數(shù)載，包括臨床前研究和人體臨床研究確證，最終才取得成功的。隨著批準(zhǔn)上市的這個靶點藥物越來越多，加上市場的激烈競爭，后來研發(fā)企業(yè)再開展這些研究想上市，困難重重，除非可以尋求到新的研究方向或者有更好的臨床表現(xiàn)。因此斷定，后續(xù)一定會有大量的在研同類品種，夭折在研發(fā)的道路上。

每個藥物所開展的臨床研究項目，是通過國際臨床注冊網(wǎng)站 （https：//clinicaltrials.gov） 公開，可檢索的。截止2020年12月底，像帕博利珠單抗，先后開展了1468項一至三期臨床研究;而納武利尤單抗則有1065項;羅氏的阿特珠單抗檢索到共開展536項各期臨床研究。百濟(jì)神州的替雷利珠單抗共開展52項各期臨床研究，根據(jù)2020年的數(shù)據(jù)[3]顯示，在中國和全球范圍內(nèi)正在進(jìn)行15項可能啟用注冊的臨床試驗，包括11項3期試驗和4項關(guān)鍵的2期試驗，覆蓋肺癌、肝癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、胃癌等高發(fā)癌種。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的PD-1藥物，截至2020年12月，該產(chǎn)品已獲批四個適應(yīng)癥，分別為二線治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、二線治療肝癌、聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療非鱗狀非小細(xì)胞癌、二線治療食管鱗癌。另有2個適應(yīng)癥有提交申請適應(yīng)癥的機(jī)會，目前，恒瑞醫(yī)藥針對卡瑞利珠單抗及其聯(lián)合療法有近50項臨床研究，如果包含真實世界研究，共登記超過270項研究項目，其中聯(lián)合療效法超過8成，已累計投入研發(fā)費用超過13億元[4]。

信達(dá)公司開展的信迪利單抗，同時設(shè)計聯(lián)合了目前尚處在開發(fā)的IBI310（伊匹木單抗注射液）。其他聯(lián)合包括與呋喹替尼（和黃醫(yī)藥）、侖伐替尼（衛(wèi)材）、索拉非尼（拜耳）、溶瘤病毒安科瑞（上藥天普）、西達(dá)本胺（微芯生物）等等聯(lián)合用藥項目。

可以發(fā)現(xiàn)，面對中國境內(nèi)現(xiàn)有的醫(yī)療資源，近二年井噴式的臨床研究需求，臨床研究的進(jìn)度和質(zhì)量往往成為競爭成功與否的決定因素。各藥企在比拼開發(fā)進(jìn)度的同時，甚至出現(xiàn)了許多惡性、不正當(dāng)競爭。在臨床研究過程中，還出現(xiàn)了這種怪現(xiàn)象，即成功推薦一例患者參加臨床研究，所得到的利益回報遠(yuǎn)高過一線臨床專家對該患者近一年的診療和隨訪所得到的回報。

上市公司年報披露的研發(fā)費用，反映了中國境內(nèi)對創(chuàng)新藥物研發(fā)的投入水平。而在像美國歐洲等發(fā)達(dá)國家開展藥物研究，其費用投入，則是中國標(biāo)準(zhǔn)的3～5倍甚至更高。

二、中國市場推廣

作為當(dāng)前全球抗腫瘤單抗的熱門靶點，PD-1產(chǎn)品可覆蓋的患者范圍很廣，2019年全球市場規(guī)模已經(jīng)超230億美元。自2018年6月第一個藥物上市，PD-1/L1銷售規(guī)模已由第三季度的3.2億元上升到2020年第二季度的29.5億元，兩年時間增長了8倍以上。按弗若斯特沙利文的估算，2030年全球PD1/PD-L1藥物市場規(guī)?？梢赃_(dá)到789億美元，其中中國可以達(dá)到131億美元。

PD-1抑制劑在中國上市之前，海外一年治療費用高達(dá)近50萬元，2018年6月，納武利尤單抗和帕博利珠單抗陸續(xù)在中國獲批上市，優(yōu)惠后第一年治療費用也高達(dá)25.8萬元和28.7萬元。

對于廣大的中國晚期腫瘤患者，絕大部分沒那么寬裕，主要還是依靠醫(yī)療保險和商業(yè)保險?，F(xiàn)在中國醫(yī)保的普及率已經(jīng)達(dá)到約95%，商業(yè)健康保險的普及率卻不足10%。絕大多數(shù)患者最可靠的“后盾”，還是醫(yī)保。鑒于此，2019年初中國國務(wù)院辦公廳發(fā)布《國家組織藥品集中采購和使用試點方案》并實施。2019年11月，選擇中國境內(nèi)批準(zhǔn)上市的4家國內(nèi)外PD-1藥品同場競標(biāo)，信達(dá)生物的信迪利單抗注射液由7838元（100mg/瓶）降至“超低價”2843元，以降幅64%而獨占鰲頭，納入國家醫(yī)保目錄，實現(xiàn)PD-1藥品的年治療費用降至9.6萬元，而適應(yīng)癥內(nèi)第一年個人支付費用只要2.9萬元。由此信迪利單抗注射液實現(xiàn)銷售額快速增長。沒進(jìn)入醫(yī)保的2019年上半年和2019年下半年信迪利單抗的銷售額分別為3.32億元和6.84億元，進(jìn)入醫(yī)保目錄后，僅2020年上半年，信迪利單抗的營收就超過9億元，2020年全年的銷售額超過22億元。但作為中國首家上市的特瑞普利單抗，2020年前九個月銷售不足7億元，遠(yuǎn)低于信迪利單抗注射液以及后來者卡瑞麗珠單抗。恒瑞雖然最晚上市，但依靠其強(qiáng)大的營銷實力，2020年卡瑞麗珠單抗可實現(xiàn)銷售額近50億元。

2020年12月份，“超級買方”國家醫(yī)保局對國內(nèi)所有已批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑，再次進(jìn)行談判，7款PD-1/L1藥物參與比拼，除信達(dá)生物之外，其他3款國產(chǎn)PD-1藥品均低價入圍，醫(yī)保支付價格比信迪利單抗注射液還低，而4個進(jìn)口PD-1/L1藥品悉數(shù)敗北。至此，目前國內(nèi)上市的4個國產(chǎn)PD-1藥品均入選國家醫(yī)保目錄[5]。

恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗的四個適應(yīng)癥（霍奇金淋巴瘤、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌）全部納入醫(yī)保范圍，價格也由19800元降至2928元/200mg，降幅達(dá)85%，用于非鱗非小細(xì)胞肺癌年治療費用為4.98萬元。如果按照2+2，4+18的贈藥方案，醫(yī)保70～80%的比例報銷，患者每年需要支付的藥費由11.8萬降至不足0.9～1.5萬元，最低藥費已經(jīng)不足萬元。

而替雷利珠單抗的價格降幅也達(dá)80%，至2180元/100mg，年治療費用約為7.4萬。按照醫(yī)保報銷70%-80%比例計算，患者年治療費用為1.5-2.2萬。替雷利珠單抗共有復(fù)發(fā)難治的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和局晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌兩項適應(yīng)證被納入醫(yī)保。

特瑞普利單抗的240mg規(guī)格，此前為7200元/支，每2周一次，年治療費用18.7萬元。進(jìn)入醫(yī)保后年治療費用約為5.5萬元，降幅超過70%，再按醫(yī)保70%-80%報銷，個人支付費用1.1-1.6萬元左右。因此，在醫(yī)保談判政策引導(dǎo)下，PD-1已經(jīng)進(jìn)入萬元時代。

（一）4家跨國巨頭全軍覆沒

也許是考慮到前期高額的研發(fā)投入，歐美國家的醫(yī)藥健康保障機(jī)制，跨國企業(yè)一邊是要維護(hù)全球的價格體系，另一邊是要面對國家醫(yī)保局的“靈魂砍價”，談判面臨兩難境地。阿斯利康中國副總裁黃彬介紹，在2020年國家醫(yī)保談判中，阿斯利康度伐利尤單抗（PD-L1）第二輪出價為2159元，不到原價（6000元/120mg）的四折，符合醫(yī)保局設(shè)定不超過底價的15%，但與中國企業(yè)砍價更狠的PD-1相比，“應(yīng)該往1字頭去靠”，最終還是遺憾出局。

面對12月份的醫(yī)保談判結(jié)果，一年前進(jìn)入醫(yī)保目錄的信達(dá)生物以及本次折戟醫(yī)保談判的默沙東、BMS等外資藥企，近日迅速公布新的慈善贈藥（PAP）方案，不得不以大幅下調(diào)治療費用做應(yīng)對。像信迪利單抗，2020年的最后一天，在北京康盟慈善基金會官網(wǎng)上推出“首輪2+2，后續(xù)5+N”的救助計劃，符合條件的患者只需自費3.98萬元，便享有2年的使用權(quán)益，即一年治療費用不到2萬元。而默沙東的K藥也迅速更新了援助方案，患者用足4個療程后即可享受終身贈藥。

（二）下一個戰(zhàn)場 強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，出海淘金

在國內(nèi)PD-1產(chǎn)品價格血拼，不斷升級戰(zhàn)火的時候，現(xiàn)在挺進(jìn)醫(yī)保的四款PD-1不約而同地選擇了出海淘金。2021年1月12日，百濟(jì)神州將替雷利珠單抗在多個國家的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給跨國制藥巨頭諾華公司，首付款高達(dá)6.5億美元，總交易金額超過22億美元，不僅創(chuàng)下目前國內(nèi)單品種藥物授權(quán)交易金額最高記錄，同時也是目前首付金額最高的國內(nèi)藥物授權(quán)合作項目。

2021年2月1日，君實生物與美國Coherus公司就特瑞普利單抗注射液在美國和加拿大的開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成合作。君實生物將收到累計不超過3.8億美元的里程碑款，外加許可區(qū)域內(nèi)特瑞普利單抗年銷售凈額20%的銷售分成。另外君實藥業(yè)與另一跨國制藥巨頭阿斯利康公司達(dá)成協(xié)議，自2021年2月28日起，阿斯利康將獲得特瑞普利單抗注射液在尿路上皮癌適應(yīng)癥的中國全國獨家推廣權(quán)以及中國大陸地區(qū)非核心市場的其他適應(yīng)癥的推廣權(quán)。

三、反思

中國針對PD-1/L1單抗藥物的這場研發(fā)及市場競爭，出現(xiàn)今天這種局面，相信絕大多數(shù)醫(yī)藥人在幾年前很難預(yù)料到。極少數(shù)幾家公司的藥物，在這次大戰(zhàn)中占得先機(jī)，大多數(shù)藥物在后續(xù)的開發(fā)過程將面臨重重困難，注定不少藥物無法走到市場上來。其實，即使后續(xù)開發(fā)的藥物有機(jī)會上市，面對如此激烈的價格競爭，大量的臨床和研發(fā)投入，最終是否能收回成本，只能讓時間去回答了。面對一日千里的藥物研發(fā)現(xiàn)狀和競爭格局，這一波研發(fā)熱潮和市場回報，值得醫(yī)藥人員好好總結(jié)，希望能更快推動中國醫(yī)藥人的醫(yī)藥專業(yè)以及項目管理水平提高。

當(dāng)仿制藥品一致性評價和國家藥品集采成為常態(tài)化后，中國醫(yī)藥人已經(jīng)清醒意識到，只有創(chuàng)新轉(zhuǎn)型才有出路。海外及跨國醫(yī)藥人才的回歸，以及中國傳統(tǒng)企業(yè)人才成長，初創(chuàng)型研發(fā)型制藥企業(yè)不斷出現(xiàn)，另外傳統(tǒng)制藥企業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，對醫(yī)藥人而言，即要考慮有雄厚的財力支撐，維系藥物的持續(xù)投入和研發(fā)，也要有前瞻性判斷，科學(xué)決策，加強(qiáng)管理，以縮短藥物研發(fā)上市的時間;同時也要以市場的視角，充分考慮市場競爭，搶占、做大市場份額，做強(qiáng)企業(yè)實力。不過如何避免這種高水平的重復(fù)性藥物創(chuàng)新，需要更專業(yè)的判斷。

藥企的競爭，是新藥的競爭，更是企業(yè)整體實力的競爭。這取決于企業(yè)能否以比對手更低的成本、更快的速度構(gòu)建起核心競爭力。藥品研究成功率低，研發(fā)風(fēng)險極高是其行業(yè)特性，一個創(chuàng)新藥物的誕生，說到底，需要雄厚的資金支撐。

如何引導(dǎo)企業(yè)采用符合市場規(guī)律的藥物定價，形成鼓勵藥物創(chuàng)新，不涸澤而漁，讓企業(yè)有能力再投入，避免盲目惡意競爭，是國家監(jiān)管部門的基本職責(zé)。希望引導(dǎo)樹立尊重市場，鼓勵創(chuàng)新，保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)。及時采取精準(zhǔn)措施，懲治研發(fā)及營銷中的出現(xiàn)的不良現(xiàn)象，推動中國制藥行業(yè)面向全球，最終產(chǎn)生可以引領(lǐng)全球藥物研發(fā)的世界級醫(yī)藥企業(yè)，為全人類的健康做出中國貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

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[2] OPDIVO （nivolumab） injection PRESCRIBING INFORMATION FDA 2021.01

[3] 百濟(jì)神州 EHA年會上公布澤布替尼和替雷利珠單抗臨床數(shù)據(jù) 新浪財經(jīng)2020.07.14

[4] 恒瑞醫(yī)藥 上市公司年報2020年

[5] 國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2020年）國家醫(yī)療保障局? 人力資源和社會保障部 2020.12.25