陳瑩,張敏
(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院,湖北 武漢 430000)
口吃發(fā)病相關(guān)危險因素涵蓋以下幾方面:
口吃存在性別相關(guān)性,據(jù)調(diào)查,學(xué)齡前兒童中,男性與女性口吃者比例大概為2:1,隨著年齡的增長,這一比例升高為大約4:1或5:1[1],Xu[2]等人利用功能磁共振成像研究語言產(chǎn)生過程中的大腦活動,發(fā)現(xiàn)在語言區(qū)域之間的動態(tài)連接以及語言處理過程中大腦網(wǎng)絡(luò)的功能分離和組合中存在明顯的性別差異,即男性在優(yōu)勢側(cè)大腦半球額下回與顳上回之間表現(xiàn)為更廣泛的抑制性聯(lián)系,而女性則表現(xiàn)為頂葉到顳上回的更多抑制性聯(lián)系,指出口吃的性別差異性與語言相關(guān)腦區(qū)之間纖維聯(lián)系的改變相關(guān)。Bale[3]等人通過Cre-重組酶介導(dǎo)loxP切除小鼠靶基因建立小鼠產(chǎn)前應(yīng)激(early prenatal stress,EPS)模型,發(fā)現(xiàn)雄性小鼠胎盤X連鎖基因-O連鎖-N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶(the X-linked gene O-linked acetylglucosamine transferase,OGT)水平較雌性明顯降低,睪酮水平顯著增高,子代雄性小鼠成年后對應(yīng)激反應(yīng)的敏感性顯著增強,下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸過度活躍,指出產(chǎn)前OGT及類固醇激素水平通過影響不同性別胎兒染色質(zhì)的功能狀態(tài)間接影響其發(fā)病率的兩性差異。Mohammadi[4]等人進(jìn)一步分析了不同種類的類固醇激素水平及細(xì)胞色素P450家族成員CYP17-34T:C(MspAI)和CYP19T:C(Trp:Arg)與口吃性別差異之間的相關(guān)性,提出睪酮、脫氫表雄酮和皮質(zhì)醇水平與口吃嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān),CYP17-34T:C多態(tài)性等位基因頻率與口吃易感性相關(guān),未發(fā)現(xiàn)CYP19T:C基因型與性激素或性激素結(jié)合球蛋白的相關(guān)性,未發(fā)現(xiàn)CYP19T:C基因多態(tài)性與口吃易感性之間的關(guān)聯(lián),鑒于口吃與性別之別之間的復(fù)雜相關(guān)性,目前仍需要進(jìn)一步研究明確其詳細(xì)機制。
口吃是一種具有遺傳成分的言語障礙,口吃的特征之一為家族聚集性,口吃者一級親屬的發(fā)病率達(dá)15%,而普通人群的終生風(fēng)險僅為5%,口吃的家族性遺傳涵蓋不同的遺傳模式,包括常染色體顯性遺傳模式,多因子-多基因遺傳模式以及多基因背景下的主要位點遺傳模式等[5]。Suresh[6]等人通過對口吃相關(guān)染色體(12號、21號、7號、9號)進(jìn)行家族譜系水平的連鎖研究,提出口吃的易感性基因可定位于12號染色體。Kidd[7]等人通過收集口吃先證者的家族譜系(先證者即家族中某個成年家族成員被臨床醫(yī)生診斷為口吃者),量化了口吃的家族聚集特性,即口吃患者的親屬口吃患病率是普通人群4倍以上,且性別相關(guān)效應(yīng)表明,男性患口吃的風(fēng)險是女性的兩倍,進(jìn)一步表明口吃的易感性是垂直傳播的,并且具有性別修飾的表達(dá)。Kazemi[8-9]等人利用Sanger測序,對家族譜系進(jìn)行基因分析,使用生物信息學(xué)研究驗證了GNPTAB,GNPTG 和NAGPA,AP4E1基因變異與口吃之間的相關(guān)關(guān)系。Rautakoski[10]等人通過調(diào)查芬蘭雙胞胎人群的口吃流行率及口吃易感性與遺傳和環(huán)境因素的關(guān)系,通過構(gòu)建結(jié)構(gòu)方程模型發(fā)現(xiàn)兒童口吃易感性的變異中82%可歸因于加性遺傳效應(yīng),其余18%可歸因于非共同環(huán)境效應(yīng),進(jìn)一步驗證了口吃的強遺傳學(xué)特性及適度的非共享環(huán)境效應(yīng)。
口吃者存在語言處理相關(guān)腦區(qū)的大腦半球偏側(cè)化現(xiàn)象,即口吃與左半球言語相關(guān)腦區(qū)白質(zhì)異常及右側(cè)大腦半球功能亢進(jìn)相關(guān),作為語言偏側(cè)化的顯性行為指標(biāo),利手程度常常用來研究大腦偏側(cè)化與口吃之間的相關(guān)關(guān)系[11]。利手偏側(cè)性始于產(chǎn)前發(fā)育期,Parma[12]等人指出孕18周即可推斷利手程度,且準(zhǔn)確率從89%到100%不等,Geschwind[13]等人認(rèn)為胎兒產(chǎn)前睪酮水平升高可促進(jìn)偏側(cè)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育,致胎兒出現(xiàn)左利手及口吃癥狀,指出利手程度可間接預(yù)測胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育狀況及口吃發(fā)病。然而此假說目前受到較大爭議,Papadatou-Pastou[14-15]等人指出睪酮水平與語言處理方面的大腦偏側(cè)性之間顯著相關(guān),然而并未發(fā)現(xiàn)其和慣用手之間的關(guān)系,Mohammadi[16]等人調(diào)查了庫爾德人慣用手與口吃發(fā)病及恢復(fù)之間的關(guān)系,結(jié)果口吃者與非口吃者在利手偏向性分布及后期恢復(fù)方面無顯著差異,指出利手程度與口吃發(fā)病和恢復(fù)無關(guān)。目前關(guān)于慣用手是否可作為口吃危險因素預(yù)測口吃發(fā)病尚待明確,后續(xù)需進(jìn)一步完善口吃發(fā)病相關(guān)機制及利手作用機制相關(guān)方面研究。
妊娠相關(guān)因素諸如胎齡、出生體重、病理妊娠、妊娠并發(fā)癥等相關(guān)因素通過影響胎兒神經(jīng)精神系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)而影響兒童言語及語言功能發(fā)育及成熟。Holmgren[17]等人的研究提示早產(chǎn)兒(胎齡<37周)語言及言語功能形成較正常新生兒延緩,更容易出現(xiàn)言語相關(guān)性障礙(如口吃),且越早出生的孩子,語言技能低下的風(fēng)險就越大,即使是認(rèn)知功能正常、沒有重大神經(jīng)發(fā)育障礙的早產(chǎn)兒,患書寫和口語障礙的可能性也是正常新生兒的2-3倍,提示胎齡可作為口吃風(fēng)險預(yù)測的因素之一。Jablensky[18]等人進(jìn)一步指出諸如胎盤早剝、前置胎盤、胎膜早破等胎盤功能障礙不僅直接或間接減少流向胎兒的血流,而且極易導(dǎo)致胎兒早產(chǎn),從而使胎兒出現(xiàn)產(chǎn)前缺血缺氧性腦損傷及神經(jīng)精神系統(tǒng)發(fā)育障礙(如言語功能障礙)的幾率明顯提升,提示胎盤功能障礙也可作為胎兒言語功能障礙相關(guān)疾病(如口吃)患病風(fēng)險的預(yù)測因子。此外,相較于正常出生體重兒,低出生體重兒患言語障礙類疾病的風(fēng)險更大,即使神經(jīng)影像學(xué)檢查無異常的足月低出生體重兒,在言語中的表現(xiàn)也比正常體重兒差,提示低出生體重可作為獨立于早產(chǎn)之外的語言發(fā)育延遲及語言障礙類疾病的危險因素[19]。單絨毛膜雙胎的神經(jīng)發(fā)育障礙發(fā)病率是雙絨毛膜雙胞胎的5-7倍,后續(xù)出現(xiàn)言語相關(guān)障礙性疾病的幾率也較高,提示病理妊娠(雙胎或多胎)也可作為言語發(fā)育障礙相關(guān)風(fēng)險的預(yù)測因子[20-21]。
語言是一種多維度的復(fù)雜現(xiàn)象,對于雙語及精通多國語言者而言,這意味著他們需要適應(yīng)不只一種語言系統(tǒng),需要在不同語言系統(tǒng)之間實施切換,因而出現(xiàn)言語不流利現(xiàn)象的可能性增加[22]。Howell[23]等人對單語、雙語口吃者及健康對照組的研究顯示口吃與雙語組存在顯著相關(guān)性,雙語兒童患口吃的風(fēng)險增加,且從口吃中恢復(fù)的幾率較對照組降低。然而Byrd[24]等人的研究卻指出沒有足夠的數(shù)據(jù)表明口吃在雙語/多語言人群中更為普遍,雙語并不能作為口吃的一個危險因素。鑒于目前關(guān)于雙語或多語對口吃發(fā)病影響的相關(guān)研究所涉及的人群及語言種類不一,且評判標(biāo)準(zhǔn)不一致,因此關(guān)于雙語或多語是否可作為口吃發(fā)病預(yù)測危險因素之一,目前尚待進(jìn)一步研究明確。
血液中電解質(zhì)及激素水平或許可作為口吃發(fā)病風(fēng)險預(yù)測因素。Alqhazo[25]等人研究了血漿游離鈣和鎂濃度對口吃的影響,發(fā)現(xiàn)口吃者游離血鈣及血鎂水平較對照組降低,指出血漿中鈣、鎂濃度下降降低一方面通過增加神經(jīng)系統(tǒng)興奮性,增加肌肉緊張度及關(guān)節(jié)運動從而直接增加口吃風(fēng)險,另一方面導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神及心理異常從而間接增加口吃風(fēng)險。
Alm[26]等人認(rèn)為腦震蕩通常會導(dǎo)致大腦相對于顱骨產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)運動,并且由于腦干固定,這種運動可能會導(dǎo)致彌漫性軸突損傷,進(jìn)而影響幾種不同的基底神經(jīng)節(jié)通路,例如間接通路,基底神經(jīng)節(jié)至丘腦的傳出通路,黑質(zhì)-多巴胺能系統(tǒng)傳出通路及傳入通路,進(jìn)而出現(xiàn)口吃癥狀,即口吃與基底神經(jīng)節(jié)運動回路的紊亂相關(guān),顱腦損傷如腦震蕩等可作為口吃風(fēng)險預(yù)測因子。
目前世界范圍內(nèi)對于口吃的發(fā)病機制及治療方案尚未達(dá)成共識,口吃的治療時機對后續(xù)治療效果影響較大,盡早識別口吃以實現(xiàn)早期干預(yù)意義重大,然而口吃的完整診療過程涉及風(fēng)險預(yù)測、診斷、治療及后續(xù)隨訪追蹤,本文僅對口吃發(fā)病相關(guān)危險因素進(jìn)行分析,后續(xù)需進(jìn)一步完善口吃療效、預(yù)后及復(fù)發(fā)相關(guān)風(fēng)險因素的分析。