陳瑩，張敏

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，湖北 武漢 430000)

1 口吃發(fā)病相關(guān)危險因素

口吃發(fā)病相關(guān)危險因素涵蓋以下幾方面：

1.1 性別

口吃存在性別相關(guān)性，據(jù)調(diào)查，學(xué)齡前兒童中，男性與女性口吃者比例大概為2：1，隨著年齡的增長，這一比例升高為大約4：1或5：1[1]，Xu[2]等人利用功能磁共振成像研究語言產(chǎn)生過程中的大腦活動，發(fā)現(xiàn)在語言區(qū)域之間的動態(tài)連接以及語言處理過程中大腦網(wǎng)絡(luò)的功能分離和組合中存在明顯的性別差異，即男性在優(yōu)勢側(cè)大腦半球額下回與顳上回之間表現(xiàn)為更廣泛的抑制性聯(lián)系，而女性則表現(xiàn)為頂葉到顳上回的更多抑制性聯(lián)系，指出口吃的性別差異性與語言相關(guān)腦區(qū)之間纖維聯(lián)系的改變相關(guān)。Bale[3]等人通過Cre-重組酶介導(dǎo)loxP切除小鼠靶基因建立小鼠產(chǎn)前應(yīng)激(early prenatal stress，EPS)模型，發(fā)現(xiàn)雄性小鼠胎盤X連鎖基因-O連鎖-N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶(the X-linked gene O-linked acetylglucosamine transferase，OGT)水平較雌性明顯降低，睪酮水平顯著增高，子代雄性小鼠成年后對應(yīng)激反應(yīng)的敏感性顯著增強，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸過度活躍，指出產(chǎn)前OGT及類固醇激素水平通過影響不同性別胎兒染色質(zhì)的功能狀態(tài)間接影響其發(fā)病率的兩性差異。Mohammadi[4]等人進(jìn)一步分析了不同種類的類固醇激素水平及細(xì)胞色素P450家族成員CYP17-34T：C(MspAI)和CYP19T：C(Trp：Arg)與口吃性別差異之間的相關(guān)性，提出睪酮、脫氫表雄酮和皮質(zhì)醇水平與口吃嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，CYP17-34T：C多態(tài)性等位基因頻率與口吃易感性相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)CYP19T：C基因型與性激素或性激素結(jié)合球蛋白的相關(guān)性，未發(fā)現(xiàn)CYP19T：C基因多態(tài)性與口吃易感性之間的關(guān)聯(lián)，鑒于口吃與性別之別之間的復(fù)雜相關(guān)性，目前仍需要進(jìn)一步研究明確其詳細(xì)機制。

1.2 遺傳因素

口吃是一種具有遺傳成分的言語障礙，口吃的特征之一為家族聚集性，口吃者一級親屬的發(fā)病率達(dá)15%，而普通人群的終生風(fēng)險僅為5%，口吃的家族性遺傳涵蓋不同的遺傳模式，包括常染色體顯性遺傳模式，多因子-多基因遺傳模式以及多基因背景下的主要位點遺傳模式等[5]。Suresh[6]等人通過對口吃相關(guān)染色體(12號、21號、7號、9號)進(jìn)行家族譜系水平的連鎖研究，提出口吃的易感性基因可定位于12號染色體。Kidd[7]等人通過收集口吃先證者的家族譜系(先證者即家族中某個成年家族成員被臨床醫(yī)生診斷為口吃者)，量化了口吃的家族聚集特性，即口吃患者的親屬口吃患病率是普通人群4倍以上，且性別相關(guān)效應(yīng)表明，男性患口吃的風(fēng)險是女性的兩倍，進(jìn)一步表明口吃的易感性是垂直傳播的，并且具有性別修飾的表達(dá)。Kazemi[8-9]等人利用Sanger測序，對家族譜系進(jìn)行基因分析，使用生物信息學(xué)研究驗證了GNPTAB，GNPTG 和NAGPA，AP4E1基因變異與口吃之間的相關(guān)關(guān)系。Rautakoski[10]等人通過調(diào)查芬蘭雙胞胎人群的口吃流行率及口吃易感性與遺傳和環(huán)境因素的關(guān)系，通過構(gòu)建結(jié)構(gòu)方程模型發(fā)現(xiàn)兒童口吃易感性的變異中82%可歸因于加性遺傳效應(yīng)，其余18%可歸因于非共同環(huán)境效應(yīng)，進(jìn)一步驗證了口吃的強遺傳學(xué)特性及適度的非共享環(huán)境效應(yīng)。

1.3 利手相關(guān)

口吃者存在語言處理相關(guān)腦區(qū)的大腦半球偏側(cè)化現(xiàn)象，即口吃與左半球言語相關(guān)腦區(qū)白質(zhì)異常及右側(cè)大腦半球功能亢進(jìn)相關(guān)，作為語言偏側(cè)化的顯性行為指標(biāo)，利手程度常常用來研究大腦偏側(cè)化與口吃之間的相關(guān)關(guān)系[11]。利手偏側(cè)性始于產(chǎn)前發(fā)育期，Parma[12]等人指出孕18周即可推斷利手程度，且準(zhǔn)確率從89%到100%不等，Geschwind[13]等人認(rèn)為胎兒產(chǎn)前睪酮水平升高可促進(jìn)偏側(cè)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，致胎兒出現(xiàn)左利手及口吃癥狀，指出利手程度可間接預(yù)測胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育狀況及口吃發(fā)病。然而此假說目前受到較大爭議，Papadatou-Pastou[14-15]等人指出睪酮水平與語言處理方面的大腦偏側(cè)性之間顯著相關(guān)，然而并未發(fā)現(xiàn)其和慣用手之間的關(guān)系，Mohammadi[16]等人調(diào)查了庫爾德人慣用手與口吃發(fā)病及恢復(fù)之間的關(guān)系，結(jié)果口吃者與非口吃者在利手偏向性分布及后期恢復(fù)方面無顯著差異，指出利手程度與口吃發(fā)病和恢復(fù)無關(guān)。目前關(guān)于慣用手是否可作為口吃危險因素預(yù)測口吃發(fā)病尚待明確，后續(xù)需進(jìn)一步完善口吃發(fā)病相關(guān)機制及利手作用機制相關(guān)方面研究。

1.4 妊娠相關(guān)因素

妊娠相關(guān)因素諸如胎齡、出生體重、病理妊娠、妊娠并發(fā)癥等相關(guān)因素通過影響胎兒神經(jīng)精神系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)而影響兒童言語及語言功能發(fā)育及成熟。Holmgren[17]等人的研究提示早產(chǎn)兒(胎齡＜37周)語言及言語功能形成較正常新生兒延緩，更容易出現(xiàn)言語相關(guān)性障礙(如口吃)，且越早出生的孩子，語言技能低下的風(fēng)險就越大，即使是認(rèn)知功能正常、沒有重大神經(jīng)發(fā)育障礙的早產(chǎn)兒，患書寫和口語障礙的可能性也是正常新生兒的2-3倍，提示胎齡可作為口吃風(fēng)險預(yù)測的因素之一。Jablensky[18]等人進(jìn)一步指出諸如胎盤早剝、前置胎盤、胎膜早破等胎盤功能障礙不僅直接或間接減少流向胎兒的血流，而且極易導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)，從而使胎兒出現(xiàn)產(chǎn)前缺血缺氧性腦損傷及神經(jīng)精神系統(tǒng)發(fā)育障礙(如言語功能障礙)的幾率明顯提升，提示胎盤功能障礙也可作為胎兒言語功能障礙相關(guān)疾病(如口吃)患病風(fēng)險的預(yù)測因子。此外，相較于正常出生體重兒，低出生體重兒患言語障礙類疾病的風(fēng)險更大，即使神經(jīng)影像學(xué)檢查無異常的足月低出生體重兒，在言語中的表現(xiàn)也比正常體重兒差，提示低出生體重可作為獨立于早產(chǎn)之外的語言發(fā)育延遲及語言障礙類疾病的危險因素[19]。單絨毛膜雙胎的神經(jīng)發(fā)育障礙發(fā)病率是雙絨毛膜雙胞胎的5-7倍，后續(xù)出現(xiàn)言語相關(guān)障礙性疾病的幾率也較高，提示病理妊娠(雙胎或多胎)也可作為言語發(fā)育障礙相關(guān)風(fēng)險的預(yù)測因子[20-21]。

1.5 語言種類

語言是一種多維度的復(fù)雜現(xiàn)象，對于雙語及精通多國語言者而言，這意味著他們需要適應(yīng)不只一種語言系統(tǒng)，需要在不同語言系統(tǒng)之間實施切換，因而出現(xiàn)言語不流利現(xiàn)象的可能性增加[22]。Howell[23]等人對單語、雙語口吃者及健康對照組的研究顯示口吃與雙語組存在顯著相關(guān)性，雙語兒童患口吃的風(fēng)險增加，且從口吃中恢復(fù)的幾率較對照組降低。然而Byrd[24]等人的研究卻指出沒有足夠的數(shù)據(jù)表明口吃在雙語/多語言人群中更為普遍，雙語并不能作為口吃的一個危險因素。鑒于目前關(guān)于雙語或多語對口吃發(fā)病影響的相關(guān)研究所涉及的人群及語言種類不一，且評判標(biāo)準(zhǔn)不一致，因此關(guān)于雙語或多語是否可作為口吃發(fā)病預(yù)測危險因素之一，目前尚待進(jìn)一步研究明確。

1.6 內(nèi)分泌相關(guān)因素

血液中電解質(zhì)及激素水平或許可作為口吃發(fā)病風(fēng)險預(yù)測因素。Alqhazo[25]等人研究了血漿游離鈣和鎂濃度對口吃的影響，發(fā)現(xiàn)口吃者游離血鈣及血鎂水平較對照組降低，指出血漿中鈣、鎂濃度下降降低一方面通過增加神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，增加肌肉緊張度及關(guān)節(jié)運動從而直接增加口吃風(fēng)險，另一方面導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神及心理異常從而間接增加口吃風(fēng)險。

1.7 器質(zhì)性及功能性疾病史

Alm[26]等人認(rèn)為腦震蕩通常會導(dǎo)致大腦相對于顱骨產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)運動，并且由于腦干固定，這種運動可能會導(dǎo)致彌漫性軸突損傷，進(jìn)而影響幾種不同的基底神經(jīng)節(jié)通路，例如間接通路，基底神經(jīng)節(jié)至丘腦的傳出通路，黑質(zhì)-多巴胺能系統(tǒng)傳出通路及傳入通路，進(jìn)而出現(xiàn)口吃癥狀，即口吃與基底神經(jīng)節(jié)運動回路的紊亂相關(guān)，顱腦損傷如腦震蕩等可作為口吃風(fēng)險預(yù)測因子。

2 總結(jié)

目前世界范圍內(nèi)對于口吃的發(fā)病機制及治療方案尚未達(dá)成共識，口吃的治療時機對后續(xù)治療效果影響較大，盡早識別口吃以實現(xiàn)早期干預(yù)意義重大，然而口吃的完整診療過程涉及風(fēng)險預(yù)測、診斷、治療及后續(xù)隨訪追蹤，本文僅對口吃發(fā)病相關(guān)危險因素進(jìn)行分析，后續(xù)需進(jìn)一步完善口吃療效、預(yù)后及復(fù)發(fā)相關(guān)風(fēng)險因素的分析。