高美華，徐先靜，黃改榮

(河南省人民醫(yī)院 老年病科，河南 鄭州 450000)

毒性彌漫性甲狀腺腫又稱格雷夫斯病(Graves’ disease，GD)，與亞急性甲狀腺炎(subacute thyroiditis，SAT)是臨床上常見(jiàn)的甲狀腺炎類型，但發(fā)病機(jī)制不同。GD是一種器官特異性自身免疫性疾病，多種針對(duì)甲狀腺的自身抗體導(dǎo)致甲狀腺激素分泌過(guò)多，引起甲狀腺毒癥。SAT是病毒感染引發(fā)的炎性疾病，炎癥反應(yīng)破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞，導(dǎo)致濾泡完整性喪失，甲狀腺激素進(jìn)入血液，出現(xiàn)一過(guò)性甲狀腺毒癥。因SAT與GD均會(huì)造成甲狀腺毒癥，發(fā)生于同一患者常難以分辨，易造成漏診誤治。本文報(bào)道并回顧2例GD與SAT發(fā)生于同一患者的診治過(guò)程，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探討此病的病因、臨床表現(xiàn)及治療方案，以期為GD合并SAT的診治提供參考。

1 病例介紹

1.1 病例1女，51歲，因心悸、怕熱、多汗6個(gè)月，于2013年5月2日就診。門診查甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)為16.95 pmol·L-1(正常值3.8～7 pmol·L-1)，游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)為49.19 pmol·L-1(正常值7.9～18.4 pmol·L-1)，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)為0.01 mIU·L-1(正常值0.34～5.6 mIU·L-1)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶為56 U·L-1(正常值0～40 U·L-1)，谷草轉(zhuǎn)氨酶為76 U·L-1(正常值0～40 U·L-1)，血常規(guī)未見(jiàn)異常。以 “Graves病合并肝損傷”收入院，給予護(hù)肝藥物(具體不詳)治療，12 d后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常，院外給予丙硫氧嘧啶(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020743)每日300 mg、鹽酸比索洛爾片(國(guó)藥集團(tuán)汕頭金石制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44023353)每日30 mg、谷胱甘肽片(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050667)每日0.6 g，口服，定期復(fù)查，規(guī)律減量。2014年2月20日復(fù)查甲狀腺功能正常：FT3為5.75 pmol·L-1，F(xiàn)T4為11.19 pmol·L-1，TSH為0.61 mIU·L-1。2014年4月14日因持續(xù)性頸部疼痛2個(gè)月就診，疼痛向耳部放射，吞咽時(shí)加重、發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速，院外靜脈應(yīng)用頭孢菌素類抗生素，癥狀好轉(zhuǎn)，停藥后癥狀反復(fù)。體檢：脈搏為每分鐘102次，體溫為37.4 ℃，甲狀腺Ⅰ度腫大，壓痛(+)，無(wú)震顫、血管雜音，第一心音亢進(jìn)，心律齊，心動(dòng)過(guò)速，心臟各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。入院后查FT3為16.84 pmol·L-1，F(xiàn)T4為43.46 pmol·L-1，TSH為0.03 mIU·L-1，C反應(yīng)蛋白為14.84 mg·L-1(正常值0～5 mg·L-1)，紅細(xì)胞沉降率為47 mm·h-1(正常值0～15 mm·h-1)。甲狀腺彩超示：甲狀腺左葉體積增大并彌漫性回聲改變(提示亞急性甲狀腺炎可能性大)，甲狀腺雙側(cè)葉彌漫性回聲改變并血供稍豐富。甲狀腺24 h吸131I率為35.23%(正常值20%～38%)。促甲狀腺激素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb)為8.7 IU·mL-1(正常值1～1.75 IU·mL-1)。細(xì)針穿刺病理檢查顯示：鏡下見(jiàn)較多淋巴細(xì)胞、濾泡上皮細(xì)胞，少量膠質(zhì)成分、多核巨細(xì)胞，提示亞急性甲狀腺炎。予醋酸潑尼松片(天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020123)每日30 mg，5 d后甲狀腺腫痛消失，院外醋酸潑尼松片每周減5 mg，甲狀腺腫痛未反復(fù)，但甲狀腺毒癥無(wú)緩解。2014年5月28日查甲狀腺功能：FT3為12.13 pmol·L-1，F(xiàn)T4為46.28 pmol·L-1，TSH為0.02 mIU·L-1，予醋酸潑尼松片與甲巰咪唑片(Merck KGaA，國(guó)藥準(zhǔn)字H20205041)每日30 mg聯(lián)合應(yīng)用后癥狀改善，后復(fù)查甲狀腺功能逐漸恢復(fù)，甲狀腺毒癥緩解，甲巰咪唑片規(guī)律減量。2015年1月9日復(fù)查甲狀腺功能：FT3為5.71 pmol·L-1，F(xiàn)T4為11.06 pmol·L-1，TSH為19.61 mIU·L-1，給予左甲狀腺素鈉片(Merck KGaA，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140052)每日25 μg，后復(fù)查甲狀腺功能正常，服用左甲狀腺素鈉片至今。

1.2 病例2男，42歲，因頸部疼痛1個(gè)月、頭痛3 d于2019年8月28日就診。1個(gè)月前咽痛后出現(xiàn)頸部壓痛，大便次數(shù)增多，無(wú)發(fā)熱、呼吸困難，無(wú)怕熱、易饑多食。體檢：脈搏為每分鐘129次，體溫為38.1 ℃，甲狀腺Ⅱ度腫大，質(zhì)韌，壓痛明顯。白細(xì)胞為11.4×109L-1(正常值3.5～9.5×109L-1)，中性粒細(xì)胞為8.2×109L-1(正常值1.8～6.3×109L-1)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶為108 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶為26 U·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶為95 U·L-1(正常值0～40 U·L-1)。甲狀腺功能：FT3為13.60 pmol·L-1，F(xiàn)T4為52.04 pmol·L-1，TSH為0.15 mIU·L-1，C反應(yīng)蛋白為112.7 mg·L-1，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb)為348.8 IU·mL-1(正常值0～34 IU·mL-1)，甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)為501.2 IU·mL-1(0～115 IU·mL-1)，TRAb>40 IU·L-1，24 h吸碘率為62.38%。彩超顯示：甲狀腺體積增大，彌漫性回聲改變伴血流豐富。甲狀腺細(xì)針穿刺病理檢查結(jié)果：右側(cè)葉甲狀腺穿刺涂片鏡下可見(jiàn)中等量濾泡上皮細(xì)胞，背景中有中等量淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞，少數(shù)多核巨細(xì)胞。予醋酸潑尼松片(天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020123)每日30 mg，4 d后甲狀腺腫痛消失，每7 d減量5 mg。20 d后復(fù)查甲狀腺功能：FT3為6.39 pmol·L-1，F(xiàn)T4為19.68 pmol·L-1，TSH為0.09 mIU·L-1，TRAb>40 IU·L-1，C反應(yīng)蛋白為3.9 mg·L-1，紅細(xì)胞沉降率為36 mm·h-1。停用醋酸潑尼松片后復(fù)查，F(xiàn)T3為11.24 pmol·L-1，F(xiàn)T4為27.64 pmol·L-1，TSH為0.05 mIU·L-1，TRAb為26 IU·L-1，C反應(yīng)蛋白及紅細(xì)胞沉降率恢復(fù)正常?？紤]為SAT緩解后仍存在GD，給予甲巰咪唑片(Merck KGaA，國(guó)藥準(zhǔn)字H20205041)每日30 mg規(guī)律治療，逐漸減量至每日10 mg，高代謝癥狀緩解，甲狀腺功能恢復(fù)正常，目前仍在隨訪中。

2 討論

GD是一種自身免疫性甲狀腺疾病，臨床表現(xiàn)為甲狀腺毒癥引起的高代謝癥狀，而SAT是一種與病毒感染有關(guān)的自限性甲狀腺疾病，常伴有頸部疼痛及發(fā)熱，二者發(fā)病機(jī)理不同，臨床上很少合并出現(xiàn)。

GD與SAT發(fā)生于同一患者，可能存在一定原因，其發(fā)生機(jī)制不甚明確。SAT急性期損傷的甲狀腺組織激活自身免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致TgAb、TPOAb、TRAb等抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致一過(guò)性甲狀腺毒癥，分子機(jī)制可能為樹(shù)突狀細(xì)胞和人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DR陽(yáng)性細(xì)胞的抗原呈遞作用與細(xì)胞毒的直接殺傷作用也參與GD和SAT的發(fā)生、發(fā)展，僅表現(xiàn)為程度上的差異，即這些變化在GD中更明顯[1]。另有報(bào)道稱該類患者多數(shù)TGAb為陽(yáng)性，部分陰性患者甲狀腺球蛋白水平升高[2-4]，提示這兩種疾病的發(fā)生與自身免疫有關(guān)[5-7]。有報(bào)道稱SAT與HLA-B35有關(guān)而GD則與HLA-DR3、HLA-B46、HLA-A2有關(guān)，GD發(fā)生時(shí)HLA-DR3釋放，促使HLA-B35被活化的概率升高[8-9]，提示這兩種疾病的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。從環(huán)境因素方面分析，感染為GD的危險(xiǎn)因素，細(xì)菌和病毒可誘導(dǎo)自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生，SAT與病毒感染有關(guān)，提示這兩種疾病的發(fā)生與感染有關(guān)[10]。兩者可能有更為復(fù)雜的關(guān)系，需要進(jìn)一步研究。

GD患者臨床表現(xiàn)為易激動(dòng)、煩躁、心悸、乏力、怕熱等甲狀腺毒癥癥狀。典型的SAT病程分為4個(gè)階段：甲狀腺功能亢進(jìn)期、短暫的甲狀腺功能正常期、一過(guò)性甲狀腺功能減退期、恢復(fù)期。甲狀腺功能亢進(jìn)期多為一過(guò)性，表現(xiàn)與GD相似，因此這兩種疾病同時(shí)出現(xiàn)時(shí)易誤診，尤其是當(dāng)GD病情未控制的時(shí)候，需仔細(xì)鑒別。

甲狀腺攝131I率檢查通常被認(rèn)為是鑒別SAT與GD的金標(biāo)準(zhǔn)，GD患者甲狀腺攝131I率多升高，SAT患者由于甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞，濾泡內(nèi)貯存的FT3、FT4漏入血液循環(huán)中，使血中FT3、FT4水平升高，反饋性抑制TSH的分泌，同時(shí)濾泡細(xì)胞受損致使甲狀腺攝碘功能下降，在SAT甲狀腺功能亢進(jìn)期甲狀腺攝131I率明顯降低(24 h攝131I率通常<5%)，呈現(xiàn)分離現(xiàn)象。本文中2例患者甲狀腺攝131I率未明顯降低，考慮為GD與SAT同時(shí)存在時(shí)，增多的甲狀腺刺激性抗體使甲狀腺攝碘率發(fā)生代償，故未表現(xiàn)出明顯降低，攝131I率多在正常范圍或高于正常水平[11]。

多數(shù)GD患者TRAb水平升高，SAT患者TRAb多為陰性，當(dāng)TRAb為陽(yáng)性時(shí)應(yīng)考慮為GD，然而約10%～20%的GD患者TRAb可為陰性，且單純SAT患者病程中亦可能出現(xiàn)不同程度升高的TRAb抗體[12-13]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者指出，兩病患者的TRAb在1.11～13.65 U·L-1區(qū)間內(nèi)有較多重疊[14]，因此不能單純依靠TRAb陰性而排除SAT的可能。

本報(bào)道中第1例51歲的女性患者1 a前患甲狀腺功能亢進(jìn)癥，治愈后因頸部疼痛、甲狀腺毒癥、發(fā)熱等癥狀就診，前驅(qū)有上呼吸道感染癥狀，甲狀腺功能檢查提示存在甲狀腺毒癥，炎癥指標(biāo)水平升高，甲狀腺Ⅰ度腫大，壓痛陽(yáng)性，以上特點(diǎn)符合SAT診斷，但與SAT診斷標(biāo)準(zhǔn)中的分離現(xiàn)象不符的是攝131I率處于正常范圍，遂進(jìn)行甲狀腺穿刺活檢，結(jié)果提示SAT，考慮診斷為SAT。給予潑尼松治療后患者頸部疼痛緩解，但仍存在甲狀腺毒癥，復(fù)查TRAb仍高于正常水平，結(jié)合患者甲狀腺超聲檢查提示存在甲狀腺體積增大、血流豐富等特點(diǎn)，考慮為GD，結(jié)合患者之前的檢查結(jié)果，考慮GD與SAT同時(shí)存在，但因當(dāng)時(shí)穿刺取材問(wèn)題病理僅診斷為SAT，臨床忽略了GD診斷。給予抗甲狀腺藥物后患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，服用左甲狀腺素鈉片至今。第2例患者為42歲男性，因頸部疼痛、大便次數(shù)增多就診，檢查提示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率等炎癥指標(biāo)水平升高，甲狀腺激素水平升高，甲狀腺Ⅱ度腫大，質(zhì)韌，壓痛明顯，甲狀腺細(xì)針穿刺結(jié)果提示存在淋巴細(xì)胞及巨核細(xì)胞，以上特征支持SAT的診斷，但24 h攝碘率升高，TgAb、TPOAb、TRAb水平升高，甲狀腺超聲檢查提示甲狀腺體積增大，彌漫性回聲改變伴血流豐富，符合GD特點(diǎn)。給予強(qiáng)的松治療后炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常，但仍存在甲狀腺毒癥，復(fù)查TRAb水平仍較高，加用抗甲狀腺藥物后甲狀腺亢進(jìn)癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

本次報(bào)道的2例患者在確診GD后均接受抗甲狀腺藥物治療，1例發(fā)展為甲狀腺功能減退，1例為甲狀腺功能亢進(jìn)而持續(xù)應(yīng)用小劑量抗甲狀腺藥物。關(guān)于SAT合并GD的治療，尚無(wú)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性總結(jié)。通常認(rèn)為SAT具有自限性，大多數(shù)患者在3～6個(gè)月內(nèi)甲狀腺功能可恢復(fù)正常，故僅予解熱鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素或β受體阻滯劑等即可。GD在明確診斷后即應(yīng)使用抗甲狀腺藥物治療，尤其是TRAb/TSAb陽(yáng)性或攝131I率為正常高值或偏高的患者，且使用抗甲狀腺藥物后仍應(yīng)定期復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)甲狀腺功能調(diào)整治療方案。

臨床上對(duì)于有SAT癥狀同時(shí)攝碘率不低、TRAb或TSAb水平升高且甲狀腺毒癥持續(xù)不緩解者，可考慮SAT合并GD，診斷時(shí)需結(jié)合攝131I率、甲狀腺超聲、甲狀腺細(xì)胞學(xué)檢查，因患者預(yù)后差異較大，治療后仍需定期復(fù)查甲狀腺功能。