王興征

山東嘉祥縣人民醫(yī)院藥劑科，山東嘉祥 272400

藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要指臨床藥師運(yùn)用學(xué)到的藥學(xué)知識(shí)對(duì)患者用藥治療過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)和保護(hù)，以保障治療的有效性和安全性。大量研究證實(shí)[1]，對(duì)患者實(shí)施全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，有助于促進(jìn)患者合理用藥，提升療效并減少藥物所致不良反應(yīng)。術(shù)后顱內(nèi)感染為神經(jīng)外科手術(shù)患者較為常見的并發(fā)癥，患者病情一般較為嚴(yán)重。在臨床上，導(dǎo)致神經(jīng)外科手術(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)顱內(nèi)感染的原因主要有手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、開放性手術(shù)、顱內(nèi)積液等，使用抗菌藥物抗感染是其治療的主要手段[2]。然而，近年隨著抗生素的普遍應(yīng)用或不合理應(yīng)用現(xiàn)象加劇，細(xì)菌耐藥株也隨之增多，導(dǎo)致抗感染治療難度顯著增加。因此，如何合理應(yīng)用抗生素，提高抗感染治療效果，降低菌株耐藥性是臨床抗感染治療的重難點(diǎn)之一。該文記錄分析2019 年1—12 月臨床藥師參與的5 例神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染患者抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)體會(huì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 判斷有無抗生素使用指征

審核醫(yī)囑是藥學(xué)監(jiān)護(hù)的首要工作內(nèi)容，其主要目的是判斷患者是否存有應(yīng)用抗生素的指征，例如：顱腦術(shù)后發(fā)熱的原因可分為感染性和非感染性，故在對(duì)術(shù)后發(fā)熱患者進(jìn)行治療前，需根據(jù)患者的臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、CRP、PCT、尿常規(guī)、腦脊液、微生物培養(yǎng)檢測(cè)）綜合判斷其是因感染病原體而導(dǎo)致的發(fā)熱，而且感染也分細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染等，不同病原體引起的感染其治療方案有顯著的不同[3]。另外，對(duì)于非感染因素引起的發(fā)熱即使盲目應(yīng)用抗生素，其治療效果仍無效，需重新梳理診治思路，明確病因，針對(duì)性治療。

病例 1：患者男性，56 歲，2019 年 2 月 25 日因“發(fā)作性頭暈頭痛5 年，癥狀加重并伴視物模糊1 周”入院，臨床診斷為蝶骨嵴內(nèi)側(cè)腦膜瘤。3 月2 日進(jìn)行左側(cè)額顳開顱蝶骨嵴腦膜瘤切除術(shù)，因患者有頭孢抗生素過敏史，故術(shù)前靜滴0.6 g 克林霉素預(yù)防性感染，手術(shù)順利完成。但術(shù)后第 2～7 天患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫大約在37.9～38.6 ℃，主管醫(yī)師考慮術(shù)后顱腦感染的可能，擬應(yīng)用抗生素抗感染治療。但臨床藥師查閱患者病例資料后認(rèn)為暫不需要使用抗生素抗感染治療，理由主要是患者目前無高熱、嘔吐癥狀，精神較好，飲食、睡眠無異常，腦膜刺激征（-），實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血尿常規(guī)、腦脊液、微生物檢測(cè)無異常，無感染性發(fā)熱臨床依據(jù)支持。而且藥師認(rèn)為患者有可能是因術(shù)后應(yīng)用人血白蛋白等引起的藥物熱，故其建議暫停使用人血白蛋白，并密切監(jiān)測(cè)體溫變化情況，以排查藥物熱的可能。該例患者停止使用人血白蛋白24 h 后體溫逐漸降低，無任何不適癥狀，而且在72 h 后體溫恢復(fù)到正常，再次復(fù)查腦脊液培養(yǎng)、血常規(guī)等結(jié)果未見明顯異常，證實(shí)與感染因素?zé)o關(guān)，為藥物熱所致。

2 協(xié)助制定抗感染治療方案

2.1 指導(dǎo)抗生素種類的選擇

在確診患者為顱腦術(shù)后感染后，需先評(píng)估感染嚴(yán)重程度，并根據(jù)患者的年齡、手術(shù)部位、基礎(chǔ)疾病、發(fā)熱時(shí)間與術(shù)后時(shí)間的關(guān)聯(lián)、病原體特征、菌株耐藥性等，為其制定個(gè)體化、有效的抗感染治療方案。在實(shí)際臨床中，確診感染后還需進(jìn)一步進(jìn)行腦脊液或血細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)，其需要2～3 d 時(shí)間，在這等待結(jié)果過程中一般會(huì)先采用經(jīng)驗(yàn)性治療。根據(jù)既往臨床經(jīng)驗(yàn)，顱腦術(shù)后感染的患者大多因感染革蘭陽性菌所致的，可經(jīng)驗(yàn)性給予萬古霉素治療[4]。細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來后根據(jù)實(shí)際情況加用或更換敏感性更高、更容易透過血腦屏障的抗生素。

病例 2：患者女性，71 歲，意外摔倒在地后 90 min 送入院，經(jīng)臨床綜合確診為右額顳葉腦挫傷，右側(cè)額顳頂部硬膜下血腫，遂顱內(nèi)血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)前患者靜滴頭孢他啶預(yù)防感染。術(shù)后第3 天患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.9℃，血常規(guī)、腦脊液檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示異常，主管醫(yī)師給予患者哌拉西林鈉舒巴坦鈉治療，治療3 d 后發(fā)熱癥狀無明顯改善，遂改用泰能抗感染，用藥5 d 后體溫雖有所降低，但仍會(huì)出現(xiàn)間歇性發(fā)熱，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師會(huì)診意見： 神經(jīng)外科顱腦手術(shù)患者術(shù)后感染大多是由于革蘭陽性菌引起的，但該患者前期抗感染治療主要選擇抗革蘭陰性菌治療，需進(jìn)行血培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)，在結(jié)果未出之前使用萬古霉素。使用萬古霉素3 d 患者體溫恢復(fù)到正常范圍，血培養(yǎng)檢出金黃色葡萄球菌，臨床藥師建議繼續(xù)用藥萬古霉素5 d，后續(xù)無發(fā)熱等感染癥狀出現(xiàn)，患者康復(fù)出院。

2.2 抗生素用藥途徑指導(dǎo)

顱腦手術(shù)創(chuàng)傷可對(duì)機(jī)體血腦屏障造成一定的損害，使得其防御保護(hù)作用部分失效，選擇靜滴用藥途徑進(jìn)行抗感染時(shí)藥物易透過血腦屏障起效，但隨著炎癥反應(yīng)改善，血腦屏障的防御作用逐漸恢復(fù)，藥物經(jīng)血腦屏障濃度顯著減少，治療效果隨之降低[5]。相關(guān)研究報(bào)道[6]，對(duì)于顱腦術(shù)后感染患者，可通過腰椎穿刺鞘內(nèi)注射抗生素或應(yīng)用抗生素沖洗側(cè)腦室治療，治療直接作用于病灶，以使藥物快速達(dá)到有效治療濃度。

病例3：患者男性，75 歲，臨床診斷為：①急性腦梗死；②高血壓病2 級(jí)（極高危組），行大骨瓣去除減壓術(shù)治療，術(shù)前使用頭孢曲松鈉預(yù)防性抗感染，術(shù)后常規(guī)進(jìn)行降顱內(nèi)壓、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、抗炎等治療。但術(shù)后2 d患者發(fā)生發(fā)熱，體溫38.2 ℃，經(jīng)腦脊液檢測(cè)提示顱內(nèi)感染，主管醫(yī)師先后使用頭孢他啶、萬古霉素治療，治療7 d效果不理想，發(fā)熱癥狀反復(fù)。腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)顯示無菌生長(zhǎng)，予以霉菌檢測(cè)，檢出霉菌感染，予以氟康唑氯化鈉注射液靜滴抗真菌治療，治療3 d 后發(fā)熱癥狀改善不明顯，遂請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師與臨床醫(yī)師均認(rèn)為患者是感染引起的發(fā)熱，但其療效欠佳有可能血腦屏障防御作用影響，臨床藥師建議在靜滴氟康唑注射液的同時(shí)，經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射萬古霉素，治療7 d 后，再次進(jìn)行霉菌檢查，此時(shí)未發(fā)現(xiàn)有霉菌孢子感染，故停止使用氟康唑，繼續(xù)經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射萬古霉素5 d，患者體溫恢復(fù)正常，后續(xù)無發(fā)熱癥狀，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

3 抗感染治療療效觀察及停藥時(shí)間指導(dǎo)

神經(jīng)外科手術(shù)治療患者術(shù)后顱內(nèi)感染治療過程中，需密切監(jiān)測(cè)患者的癥狀、體溫變化以及腦脊液、血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果等，經(jīng)治療有效，即體溫恢復(fù)正常3～7 d 或連續(xù)2次腦脊液、血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果正常的，可在持續(xù)用藥3 d 后停止進(jìn)行抗感染治療[7]。抗感染治療后停藥時(shí)間選擇尤為重要，停藥過早有可能導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)或二重感染。此外，由于在抗感染治療過程中血腦屏障會(huì)逐漸恢復(fù)，藥物通過血腦屏障減少，故即使抗感染治療后病情好轉(zhuǎn)也不能立即減少抗生素劑量。

病例4：患者，女性，82 歲，臨床診斷為：①右側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血；②高血壓病3 級(jí)（極高危），急診行右側(cè)額顳頂部開顱腦內(nèi)血腫清除+去骨板減壓術(shù)治療，術(shù)前靜滴頭孢曲松鈉預(yù)防性抗感染，術(shù)后常規(guī)給予改善腦循環(huán)、降壓、脫水、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療。術(shù)后5 d 患者出現(xiàn)發(fā)熱 （體溫38.6℃），進(jìn)行腦脊液、血常規(guī)以及細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)檢測(cè)，在細(xì)菌學(xué)檢測(cè)結(jié)果未出前應(yīng)用萬古霉素經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，療效不佳，體溫在38.2～38.8 ℃。細(xì)菌培養(yǎng)檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌，予以舒巴坦鈉/頭孢哌酮鈉，靜滴治療3 d 后退熱，患者繼續(xù)抗感染治療3 d。然而，在停止抗感染治療的第2 天患者再次出現(xiàn)發(fā)熱（體溫37.1 ℃），請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師認(rèn)為可能是抗感染治療停止時(shí)間過早，建議臨床醫(yī)師再次為患者進(jìn)行腦脊液、血常規(guī)、細(xì)菌培養(yǎng)檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果提示為顱內(nèi)感染，臨床藥師建議給予患者頭孢他啶聯(lián)合萬古霉素治療，持續(xù)治療5 d 后退熱，臨床藥師建議再繼續(xù)治療5 d，并進(jìn)行血常規(guī)、腦脊液檢測(cè)，結(jié)果正常時(shí)再治療3 d 停止抗感染治療，后續(xù)患者無感染復(fù)發(fā)。

4 藥物不良反應(yīng)觀察

在抗感染治療方案中，臨床藥師、臨床醫(yī)師需密切監(jiān)測(cè)患者治療前后臨床癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果變化情況，及早發(fā)現(xiàn)抗生素致不良反應(yīng)，保障用藥合理，治療安全[8]。

病例5：患者男性，58 歲，臨床診斷為腦膜瘤，行左顳枕葉腫瘤切除術(shù)。術(shù)前應(yīng)用頭孢曲松鈉預(yù)防性感染。術(shù)后5 d 患者發(fā)熱，體溫在37.8～38.4℃，腦脊液檢測(cè)提示為顱內(nèi)感染，給予頭孢他啶聯(lián)合萬古霉素治療。在靜滴萬古霉素過程中患者面部出現(xiàn)局部皮膚發(fā)紅，考慮萬古霉素所致不良反應(yīng)的可能性較大。萬古霉素造成不良反應(yīng)與藥物血藥濃度、滴速等密切相關(guān)，故臨床藥師囑護(hù)士萬古霉素的滴速宜慢，靜滴時(shí)間應(yīng)大于60 min，次日監(jiān)測(cè)該患者的萬古霉素谷濃度25.8 μg/mL，較預(yù)期值要高，藥師結(jié)合患者實(shí)際情況，建議停止使用萬古霉素，停此藥后患者面部局部皮膚發(fā)紅癥狀消失。

5 小結(jié)

藥學(xué)監(jiān)護(hù)為臨床藥學(xué)工作的主要內(nèi)容之一，但在我國(guó)其仍處于起初階段，尚未構(gòu)建成熟的操作流程及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。在當(dāng)前臨床藥學(xué)工作中，確定藥學(xué)監(jiān)護(hù)的切入要點(diǎn)是該工作開展順利進(jìn)行的關(guān)鍵。神經(jīng)外科手術(shù)患者術(shù)后顱內(nèi)感染的典型臨床癥狀是早期出現(xiàn)發(fā)熱，故對(duì)于術(shù)后伴有發(fā)熱者需首先鑒別診斷其是否是顱內(nèi)感染，是否符合抗感染治療的指征，同時(shí)還需識(shí)別泌尿系、肺部、其他部位感染、藥物熱、二重感染等引起的發(fā)熱癥狀。在明確顱內(nèi)感染后需以抗菌藥物選擇、給藥途徑、療效觀察、停藥時(shí)間判斷、不良反應(yīng)觀察等為藥物監(jiān)護(hù)主要內(nèi)容，并結(jié)合患者年齡、手術(shù)情況、基礎(chǔ)疾病等制定個(gè)體化的治療方案，保障患者治療的有效性及安全性。